Dominó !!.

Az előadások a következő témára: "Dominó !!."— Előadás másolata:

1 Dominó !!

2

3 K-vitmin antagonisták

4 VKA hatásmechnaizmus

5 K vitamin antagonisták (VKA)
Kiknek adjuk ?

6 Abnormális véráramlás Érfal rendellenesség
-pitvarfibrilláció -bal kamra eléhtelenség -immobilizáció (ágynyugalom, paralízis) -vénás obstrukció (terhesség, ekhízás Érfal rendellenesség -érsérülés / trauma -billentyű betegség -atherosclerosis -heveny szívinfarktus Korábbi DVT / PE Törés Kémiai irritáció (pl kemoterápia) Abnormális véralvadás -anticog. faktorhiány -oestrogenek -terhesség, tumor Homocysteinaemia

7 Artériás és vénás thromboemboliás rizikó

8 Míg a thromboembóliás stroke az érintett betegek 70%-ában fatális, vagy tartós, szignifikáns neurológiai károsodást okoz, a vénás thromboembólia mortalitása „csak” 4-9% közötti.

9 Az alkalmazott gyógyszer kinetikája
Phenprocoumon (Marcoumar) felezési idő óra. Warfarin (Marfarin) felezési idő óra. Acenocoumarol (Syncumar) felezési idő 10 óra. Az INR excesszus faktorai Magasabb kiindulási INR (billentyű-betegek) Életkor Dekompenzált szívelégtelenség Daganatos betegség

10 CHADS2 Score for Atrial Fibrillation Stroke Risk
Congestive Heart Failure history? Yes +1 Hypertension history? Yes +1 Age ≥ 75? Yes +1 Diabetes Mellitus history? Yes +1 Stroke symptoms previously or TIA? Yes +2 Megjegyzés: A stroke/TIA kategóriában 2 pontot osztunk, de a 3 hónapon belüli anamnesticus stroke önmagában magas rizikót jelez.

11 Heparin, LMWH, pentasaccharid, hirudin analogok.

12 X IX IXa VIIIa Phospholipid Calcium VIIa Szöveti faktor Phospholipid
Va Phospholipid Calcium

13 Xa Va Phospholipid Calcium II IIa (Thrombin) Fibrin képzés

14 Xa Va Phospholipid Calcium II IIa (Thrombin) Thrombocyta aktiváció V, VIII, XIII aktiváció Fibrin képzés Protein C aktiváció

15 Antithrombin III Xa Va Phospholipid Calcium II IIa (Thrombin) Thrombocyta aktiváció V, VIII, XIII aktiváció Fibrin képzés Protein C aktiváció

16 Az Atithrombin III AT III THROMBIN AT III AKTIVÁLT X AT III STB...

17 A heparin szerepe: indirekt antithrombin
AT III HEPARIN -EZERSZERES KATALÍZIS !

18 HEPARIN

19 Heparin - Állati szövetekbõl kivont molekula-elegy
dalton tömegû, glucose-amynolglycan - Gyárilag standarizált aktivitás („egység”) - Pentasacharid szekvencia (a molekulák 1/3-ában)

20 Heparin Változó anticoaguláns hatás
nem specifikus kötődés proteinekhez élénk kötődés az endotheliális és vérlemezke felszinhez (platelet factor 4 – neutralizál) a fenti kötőhelyek „szaturálódása” szükséges – első dózis! Dózis-függő clearance Intravénás adagolásnál a felezési idő egy óra.

21 Búú HEPARIN

22 5 TAG (a molekulák 1/3-ban)
THROMBIN AT III HEPARIN

23 Pentasaccharid

24 AT III THROMBIN HEPARIN MINIMUM TOVÁBBI 13 TAG

25 Thrombin – közelebbről nézve

26 Heparin-AT III blokk

27 Heparin-AT III Heparin-fibrin

28 A heparin hatásának monitorozása
Az APTI döntően anti II-faktor aktivitást mér Az APTI specificitása (összefüggése a heparin szinttel) elvész: - atiphospholipid ellenanyag jelenlétében - véralvadási faktor deficienciában - thrombolysisnél - K vitamin antagonista kezelésnél

29 aPTT heveny koszorúér szindrómákban

30 Heparin indukált thrombocytopenia
A heparin hátrányai: HIT Heparin indukált thrombocytopenia

31 HIT Heparin kötődik a PF4-hez: új epitop keletkezik
IgG termelődik ellenük, s velük molekuláris komplexet alkot A fenti komplex az Fc receptoron aktiválja thrombocitát

32 HIT Tipikus HIT, 5-10 nappal a kezelés kezdete után (az esetek 70%-a)
„Rapid onset HIT” gyors vérlemezkeszám eséssel Olyan betegeknél látjuk, akik a heparint néhány hét késéssel újrainditjuk. Késői kezdetü HIT, gyakran súlyos, magas ellenanyagszint jellemzi

33 HIT A heparin kötődése összefügg a molekula hosszával és a sulphatatio fokával. Ez magyarázza, hogy az LMWH ritkábban okoz HIT-et.

34 HIT Thrombocytopenia az esetek 91%-ában
- többnyire mérsékelt, ( ig) -Thrombosis az esetek 35-75%-ában - vénás (DVT, PE, agyi vénás thrombosis, mellékvese thr.) - artériás (végtag artéria, stroke, MI) - microvascularis Heparin indukált bőr-nekrózis Akut systemas reakció (láz, hidegrázás, tachccardia, mellkasi fájdalom, dyspnoe) perccel iv. bólus heparin után DIC

35 Xa AT III IXa, XIa, XIIa AFFINITÁS NÖVEKEDÉS változó hossz (akár 0)

36 AT III THROMBIN LMWH AT III Xa

37 Az Atithrombin III AT III THROMBIN AT III AKTIVÁLT X AT III STB...

38 LMWH - CSALÁD FRAGMIN SALÉTROMSAVAS DEPOLYMERISATIÓ
FRAXIPARIN SALÉTROMSAVAS DEPOLYMERISATIÓ CLEXANE / LOVENOX BENSILATIÓ +ALKALIKUS HYDROLYSIS NORMIFLO PEROXIDATÍV HASÍTÁS LOGIPARIN / INNOHEP HEPARINAS-OS EMÉSZTÉS SANDOPARIN ISOAMYLNITRAT-OS EMÉSZTÉS CLIVARIN SALÉTROMSAVAS EMÉSZTÉS

39 Heparin LMWH Xa Va Phospholipid Calcium II IIa (Thrombin)
3.8:1 Heparin LMWH II IIa (Thrombin) Fibrin képzés

40 átlagos tömeg anti Xa/ anti IIa (Dalton) aktivitási hányados
LMWH CSALÁD átlagos tömeg anti Xa/ anti IIa (Dalton) aktivitási hányados Ardeparin Dalteparin Enoxaparin Nadroparin Reviparin Tinzaparin

41 Az LMWH dicsérete - kevesebb nem specifikus fehérje kotődés - előjelezhető farmakokinetika - jobb, kiszámithatóbb felszivódás sc. adásnál

42 Az LMWH a vesén keresztül ürül
kritikus creatinin clearance határ: <30 ml/min Csökkent clearance esetén - nem használunk LMWH-t (VTE terápia) - csökkent dózisú LMWH-t használunk

43 LMWH kezelés idős betegeknél:
- fokozott vérzési rizikó - gyakoribb veseelégtelenség Lehetőség: - csökkentett dózis

44 Az APTI döntően anti II-faktor aktivitást mér,
így nem alkalmas az LMWH hatás jelzésére

45 Az anti Xa aktivitás laboratóriumi
Fontolgatható: - veseelégtelenségben - morbid obesitásnál (>150 kg) - egyéb thrombosis illetve vérzés szempontjából nagy rizikójú csoportokban.

46 Pentasaccharid Fondaparinux

47 Egy természetes direkt antithrombin
Hirudin: rekombináns formái a Lepirudin és Desirudin

48 Egy természetes direkt antithrombin
Bivalens (aktiv+ fibrinogen site) -Irreverzibilis 1:1 komplex -Mind a szabad, mind a fibrin-kötött thrombinra hat 5 nap után antitest képződés (dózis bizonytalanságok)

49 Hirudin helyett Hirulog (Bivalirudin)
Szintetikus dodekapeptid Bivalens, reverzibilis kötés A thrombin idővel hasitja az N-terminálist - Rövid felezési idejü szer

50 Hirudin helyett katalitikus kötőhely blokkolók
Kompetitiv, reverzibilis blokk A thrombin valamennyi hatására kiterjed

51 ARGATROBAN

52

53 A fibrinolysis prothromboticus hatása
THROMBOCYTÁK FIBRIN-THROMBIN THROMBOLYSIS THROMBIN THROMBINT FIALL PAI-1

54 Thrombocta Aggregáció Gátlók (TAG)
Ezet itt thrombo-cicák

55 THROMBOCYTA ADHESIO A DENUDALT INTIMÁN

56 THROMBOCYTA AKTIVÁCIÓ
Alacsony affinitású (ligand nonreceptive) állapot ADP COLLAGEN THROMBIN ADRENALIN TxA2 SEROTONIN PAF AA TxA2 GP IIb/IIIa ASA Nagy affinitású (ligand receptive) állapot Egy thrombocyta > fibrin molekulát köthet

57 PAR1 = Protease activated receptor 1
(alakváltozás, ADP és TXA2 felszabadulás, GP IIb/IIIa aktiválódás

58 Aspirin felszabadulás TXA2

59 ADP Irreverzibilis gátlás Phospholipase C Protein kinase C

60 ADP

61

62 Szelektív P2Y12 blokkoló (Ticagrelor) reverzibilis P2Y12 blokkoló

63

64 A GP IIb/IIIa RECEPTOR Globuláris fej Flexibilis toldalék
Transmembrán domain Cytoplasmaticus függelék GPIIIa GPIIb S

65 GYCOPROTEIN IIb/IIIa RECEPTOR BLOCKOLÓK
80% fedettség 80% fedettség - affinitás - kötődés / disszociáció - elimináció / keringési idő

66 Thrombocita Agregáció Gátló
terápiában részesülők perioperatív kezelése „Bare metal stent” (BMS) beültetést követő 6 héten belül végzett műtéteknél az ASA és clopidogrel kezelés periprocedurális folytatása javasolt. „Druge eluting stent” (DES) beültetést 12 hónapon belül az ASA és clopidogrel kezelés periprocedurális folytatása javasolt. Amennyiben coronaria stenttel élő betegben a TAG kezelést valamilyen okból preoperatíve megszakították, a nem-frakcionált heparin-, LMWH-, direkt thrombin inhibítor-, vagy glycoprotein IIb/IIIa adásával folytatott áthidaló antithromboticus kezelés nem javasolt.