Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A daganatképződés, a daganat fejlődése és terjedése többlépcsős folyamat, amely mutációk, genetikai és sejtbiológiai változások sorozatára vezethető vissza.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A daganatképződés, a daganat fejlődése és terjedése többlépcsős folyamat, amely mutációk, genetikai és sejtbiológiai változások sorozatára vezethető vissza."— Előadás másolata:

1

2 A daganatképződés, a daganat fejlődése és terjedése többlépcsős folyamat, amely mutációk, genetikai és sejtbiológiai változások sorozatára vezethető vissza. E változásokon keresztül a daganatsejtek egyre több képességet szereznek, amelyek lehetővé teszik, hogy növekedjenek, majd terjedjenek és áttéteket képezzenek. Klonális eredet? Korábbi elképzelés Ma: ismert, hogy a tumorok többféle sejttípusból állnak

3 Sejtszaporodás(sejtciklus) Genom- stabilitás fenntartása(hibajavítás)Apoptózis Onkogének és tumorszuppresszor gének jelátvitelben betöltött szerepe ONKOGÉNEK ( proto- onkogének) SZUPPRESSZORGÉNEK serkentésgátlás gátlás - igen serkentés funkciónyeréssel járó mutációk Mutáció tumorokban funkcióvesztéssel járó mutációk

4 Table Some Genetic Abnormalities Detected in Colorectal Cancer Cells GENECLASSPATHWAY AFFECTED TUMORS WITH MUTATIONS (%) K-Rasoncogenereceptor tyrosine- kinase signaling 40 β-cateninoncogeneWnt signaling5–10 p53tumor suppressorstress/genetic- damage response 60 APCtumor suppressorWnt signaling> 60 Smad4tumor suppressorTGFβ signaling30 TGFβ receptor IItumor suppressorTGFβ signaling10 MLH1 and other DNA tumor suppressorDNA mismatch repair 15 mismatch repair genes (often silenced by methylation) Néhány onkogén és tumorszuppresszor gén, amelyek mutációi gyakran előfordulnak különböző tumorokban

5 Hallmarks of Cancer: a tumorsejtek sajátosságai növekedési szignálok folyamatos fenntartása növekedést gátló szignálok elkerülése rezisztencia a sejthalállal szemben halhatatlanság érképzés indukciója invázió és metasztázis aktiválása Cell (2011) 144:

6 A VASTAGBÉLRÁK KIALAKULÁSÁNAK GENETIKAI MODELLJE (Vogelstein, 1990) APC 5 12 AB C Ras mutáció DNA metilálás elvesztése Hiperproliferatív epitélium Korai adenóma Középső adenóma 18 DCC D Késői adenóma 17 TP53 E Karcinóma

7 A tumorsejtek genetikai állománya instabil

8 A metasztázis többlépcsős folyamat eredménye

9 A metasztázis folyamata

10 Metasztázis szuppresszor gének (MSGs) Gátolják a makroszkópikus áttét képződést (in vivo kísérletekben is). A primer tumorban kifejeződnek, az áttétben viszont nem vagy csökkent mértékben expresszálódnak. Eltérőek az onkogénektől és tumorszuppresszor génektől. A primer tumor növekedésére nincs hatásuk. A metasztatikus kaszkád különböző lépéseiben hatnak.

11 Horak et al., APMIS 116: , 2008

12 E-cadherin expresszió elvesztése: kulcs az EMT (epiteliális- mesenchymális tranzíció) folyamatához, majd az invázióhoz A sejt adhéziós kapcsolatok egyik fő komponense az E-cadherin. Az E-cadherin és az aktin citoszkeleton között a citoplazmatikus sejt adhéziós komplex révén a β-catenin létesít kapcsolatot.  Metasztázisokban alacsony E-cadherin szint → hiányában a β-catenin felhalmozódik a citoplazmában → abnormális TCF/LEF aktiváció

13 A β-catenin a Wnt/Wingless jelátvitel kulcs molekulája

14 EMT: epiteliális – mesenchymális tranzíció A TGF- β aktivációja a Smad-interacting fehérjéken, a Snail és Slug-on (cink-ujj transzkripciós faktorok) keresztül az E-cadherin repressziójához vezet, ami a β -catenin „kiszabadulásán” és TCF/LEF aktivációján keresztül EMT-hez vezet. A sejtek motilitása fokozódik, mátrix-degradáló enzimek (MMP-k) expresszálódnak, a sejtek rezisztensebbé válnak az apoptózissal szemben.

15 EMT: epiteliális – mesenchymális tranzíció Lee et al., 2006, J. Cell Biol, 172:

16  A primer tumorsejtek bekerülnek véráramba, sorsuk függ attól, hogy expresszálják-e a Kai1 MSG-t  → ha van Kai1 marker → interakció DARC receptorral (Duffy antigen receptor for chemokines)→ szenescens jel, a cdk inhibitor p21 fokozott expresszióját eredményezi, így a tumor sejt nem képes az S fázisba belépni  → ha nincs Kai1 marker → tumorsejtek osztódnak → metasztázis képzés p53 mutáció  Kai1 down-regulációt okoz: metasztázis előrehaladott állapota Iiizumi et al., 2007 Cancer Res. 67:

17 MKK4: a MAP2K család tagja, aktivációja a JNK/p38 MAPK modulon keresztül apoptózist ill. a sejtciklus leállását eredményezi MKK4-et ektopikusan kifejező tumorsejtek képtelenek új kolónia formálására  célzott terápia

18 Az MSG-k a metasztatikus kaszkád különböző folyamataiban hatnak Az E-cadherin az elsődleges tumorból való kiszakadás, az invázió kezdeti lépéseiben hat. A Kai1 a migráló sejtek erekből való kilépését akadályozza meg. Az MKK4 és az Nm23-H1 pedig a másodlagos tumor növekedést befolyásolják.

19 Metasztázis szuppresszor gének Megismerésük lehetőséget ad olyan klinikai markerek fejlesztésére, amelyek kimutatnák a szövettani elváltozásokat és a metasztázis képződését. Potenciális gyógyszer célpontok a metasztatikus tumorsejtek alvó fázisban tartásához. Aguirre-Ghiso J. A. (2007), Nat.Rev. Cancer, 7:

20 Előnyei: 1.Laboratóriumban könnyen fenntartható 2.Egyszerű anatómia (959 szomatikus sejt, 302 neuron, átlátszó testfal) 3.Kis testméret (1.2 mm) 4.Nagyszámú utódnemzedék (250 utód) 5.Gyors életciklus 6.Speciális szexuális dimorfizmus: öntermékenyítő hermafroditák és hímek 7. Invariáns sejtleszármazás Caenorhabditis elegans, mint genetikai modell

21 ndk-1(ok314) A C. elegans nm23-H1/2 ortológ ndk-1 lf mutációja sterilitást és kitüremkedő vulva fenotípust okoz TAAATG deléció: ok314 LGI Fenotípus: sterilitás, vulva fejlődési defekt Masoudi N, …Takács-Vellai K (2013) Development 140, Takács-Vellai K (2014) J Mol Signal (in press)

22

23 Tumorfejlődés a C.elegans csíravonalában Kirienko et al. (2010) Dev. Dyn. 239:1413–1448

24 A DTC-k speciális vezető sejtek, amelyek a gonád alakját alakítják ki vándorlásuk során.

25 Egy menekítő, transzlációs NDK-1::GFP konstrukció expresszálódik a DTC-kben. Wild type ndk-1(ok314) gonad arm DTC NDK-1::GFP L4 larva NDK-1::GFP

26 Az NDK-1 overexpressziója a humán Nm23-H1/2-höz hasonlóan gátolta egy invazív emlőkarcinóma sejtvonal migrációs potenciálját Fancsalszky L. …M. Herak Bosnar…Takács-Vellai K., PlosOne 2014, 9(3):e92687

27 A DTC migráció és az apoptotikus testek bekebelezése analóg folyamatok: közös géneket használnak Wu YC and Horvitz HR, Nature, 1998 Mindkét folyamat membránok átszervezését és a citoszkeleton átalakítását igényli.

28 B. Conradt, D. Xue, Wormbook, 2005

29  According to B. Conradt and D. Xue, Wormbook, 2005 INA-1

30 Az ndk-1(-) mutáns embriókban és RNSi-kezelt állatok gonádjában felhalmozódnak az apoptotikus testek ndk-1(RNAi) NDK-1::GFP

31 I Az NDK-1::GFP az apoptotikus testek körül fejeződik ki a gonád tok sejtjeiben Fancsalszky L….Takács-Vellai K., Plos One (2014)

32 ndk-1 Nm23 ndk-1 Nm23 ina-1  -integrin ina-1  -integrin unc-73 Trio unc-73 Trio ced-2 CrkII ced-2 CrkII ced-5 Dock180 ced-5 Dock180 ced-12 Elmo ced-12 Elmo vab-3 Pax6 vab-3 Pax6 mig-2 RhoG mig-2 RhoG ced-10 Rac1 ced-10 Rac1 abl-1 Abl abl-1 Abl abi-1 Abi abi-1 Abi ced-7 Abc1 ced-7 Abc1 ced-1 Megf10 ced-1 Megf10 ced-6 Gulp ced-6 Gulp dyn-1 Dynamin dyn-1 Dynamin DTC migration and engulfmentengulfment

33 Az apoptotikus bekebelezés jelátviteli útvonalai az aktin polimerizációhoz vezetnek Shen Q et al. Development 2013;140:

34 : 4 új jellegzetesség az energiaháztartás újraprogramozása az immunrendszer sejtpusztító folyamatainak elkerülése a daganatsejtek genomja instabillá válik tumor progressziót segítő gyulladások

35 Tumor progressziót elősegítő gyulladás A tumorokba a veleszületett és az adaptív immunrendszer sejtjei is infiltrálódnak, és gyulladáshoz hasonló körülményeket tükröznek. A tumor- asszociált gyulladási válasz – paradox módon - a tumor progressziót segíti.

36 Az immune inflammatory sejtek által termelt faktorok: -EGF, -VEGF, FGF2 (angiogenic), -chemokines, cytokines -matrix metalloproteinases (MMP-9, invasion) A tumor mikrokörnyezetében lévő immunsejtek tumor progressziót elősegítő faktorokat termelnek

37

38 Potential significance of our work... NDPK funkció hiánya Apoptotikus testek felhalmozódása Gyulladás J. Martinez et al., PNAS, 2011 Kedvező körülmény a tumor progresszióhoz Hanahan D and Weinberg R, Cell, 2011 Gyulladás

39 Köszönöm a figyelmet!

40 Iiizumi M et al., Biochim Biophys Acta December ; 1786(2): 87– 104.

41


Letölteni ppt "A daganatképződés, a daganat fejlődése és terjedése többlépcsős folyamat, amely mutációk, genetikai és sejtbiológiai változások sorozatára vezethető vissza."

Hasonló előadás


Google Hirdetések