Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Hagyományos gyógyszerek, új bizonyítékok az IBD kezelésében Dr

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Hagyományos gyógyszerek, új bizonyítékok az IBD kezelésében Dr"— Előadás másolata:

1 Hagyományos gyógyszerek, új bizonyítékok az IBD kezelésében Dr
Hagyományos gyógyszerek, új bizonyítékok az IBD kezelésében Dr. Miheller Pál SE II. Belklinika

2 Gyulladásos bélbetegség tünetei
Hasi fájdalom Hasmenés Fogyás Láz egyebek

3

4

5 Crohn betegség megjkelenésének gyakorisga az emésztőtraktus különböző szakaszain
Nyelőcső 0.2% Gyomor 5% Vékonybél 27% Terminális ileum 65% Coecum és felszálló vastagbél 39% Haránt vastagbél Leszálló vastagbél 26% Sigmabél 29% Rectum 36% Munkholm et al, Scand. J. Gastroenterol 1992, 27: )

6 Spondylosis ankylopoetica

7 Perianalis fistularendszer Crohn betegségben

8 Enterocutan fistula

9 Colitis ulcerosa endoszkópos képe

10 Colitis ulcerosa szövettani képe

11

12 anterior uveitis

13 iridocyclitis

14 Erythema nodosum

15 Pyoderma gangrenosum

16 CD súlyossága Enyhe és közepes betegség: járó beteg, jól hidrált, nincsen láz, hasi fájdalom, fájdalmas intraabdominalis terime, obstrukcióra utaló jel, és nem fogyott többet, mint eredeti testsúlyának 10%-a Közepes-súlyos betegség: Olyan beteg, aki az enyhe betegségre javasolt kezelésre nem reagál, vagy magas láza van, súlyvesztése jelentős, hasi fájdalom, hányinger vagy hányás (obstructiora utaló jelek nélkül) okoz panaszt, vagy jelentős vérszegénysége van Súlyos-fulminans betegség: Ambuláns szteroid kezelésre nem reagáló vagy magas lázzal, folyamatos hányással, obstrukcióra utaló jelekkel, hasi fájdalommal, cachexiaval, vagy hasűri tályoggal küszködő bíró beteg Remisszó: Tünetmentesség vagy gyulladásos jelek hiánya esetén. Olyan esetekben is remisszóról beszélünk, amikor a betegek reagálnak az akut gyógyszeres vagy sebészi kezelésre, melyek után reziduális betegséget nem lehet kimutatni. A tartós szteroid kezelésre szoruló betegeket nem tekintjük remisszióban lévőnek

17 jellemző pontszám súlyszám részösszeg folyékony vagy rendkívül híg székürítés száma a megelőző 7 napon x2 = A hasi fájdalom/görcasök intenzitása (a megfelelő 7 nap pontszámai összesen) 0= nem volt 1= enyhe 2=közepes =heves x5 Általános közérzet 0= általában jó 3= rendkívül rossz 1= átlag alatti =szörnyű 2=rossz x7 Crohn betegséggel összefüggő tünetek száma: A=arthritis/izületi fájdalom, B=iritis/uveitis, C=erythema nodosum/pyoderma/stomatitis, D=fissura ani, fisztula/abscessus perianális E=egyéb fisztula, F=37.8 feletti láz a megelőző 7 napban x20 Hasmenés elleni gyógyszeres kezelés (pld. loperamid, diphenoxylat, opiátok) 0=nem, 1= igen x30 Hasi terime 0= nincs, 2=bizonytalan, 5= egyértelmű x10 Hematokrit Férfiak (47- Ht) = pontszám Nők (42- Ht) = pontszám Aktuális testsúly (ATS): Rendes testsúly: x1 (Rendes testsúly – ATS)/rendes testúlyx100%=pont Összesen:

18 Súlyos Közepes 1. hasmenések száma =6 =4 2. véres széklet ++ ±
Truelove- Witts index - colitis ulcerosa súlyosságának megítéléséhez Súlyos Közepes 1. hasmenések száma =6 =4 2. véres széklet ++ 3. testhő >37.5oC Normál 4. pulzus >90/perc 5. haemoglobin =75% Normális 6 süllyedés <30 =30

19 Kezelési stratégiák IBD-ben
Indukció Fenttartás Definíciók: - reagálás - remisszió - relapsus

20 1. Az 5-aminosalicilsav alapú gyógyszerek
a., sulphasalazin = 5-ASA (gyull. csökk.) azo-kötés - sulfapyridin (antibacterialis szer) nem ASA, nem a cyclooxigenáz enzimeket bénítja TNF, IL-1 képződését csökkenti, gátolja a nukleáris faktor kappa-B (NFB) keletkezését szabadgyököket köt meg

21 1. Az 5-aminosalicilsav alapú gyógyszerek
Felszívódás:gyomorban és a proximális vékonybélben  gyógyszertechnikai módosítás: - kései felszabadulású készítmények Salofalk (pH>6) - kontrollált felszabadulású mikro- granulátumos formák (Pentasa) - lokális használatra szánt (Salofalk klisma) fl. lienalistól diszt.

22 Szisztémás készítmények Salazopyrin EN Dipentum sulphasalazin
Gyógyszernév Generikus név Kiszerelés Dózis Hatás helye Szisztémás készítmények Salazopyrin EN Dipentum sulphasalazin olsalazin 500mg 250mg 2-6g 0.75-3g colon Salofalk Pentasa Huma-Col-Asa meslazazin 250, 500mg 500 mg 400mg 1,5-3g 2-4g 0,8-3,2g diszt. ileum, colon vékonybél, colon Lokálisan alkalmazott készítmények Salazopyrin kúp Salazopyrin enema Salofak kúp Salofalk klizma Pentasa kúp salazopyrin mesalamin 3g 4g 100mg 0.5-1g g g rectum bal colonfél

23 Az 5-ASA alapú készítmények mellékhatásai 1.
Dózisfüggő Sulphasalazin Hányinger Hányás Gyengeség Dyspepsia Fejfájás Fólsav hiányos anaemia Kóros spermium minőség 5-ASA nephrotoxicitás hasmenés (olsalazin) Hyperszenzitivitási reakció Anaphylaxia Láz Kiütés Toxikus epidermalis necrosis Stevens-Johnson syndroma Vérképzőszervi eltérések Hepatotoxicitás SLE Pulmonitis Colitis relapsusa0 Pancreatitis Pericarditis Colitis relapsusa >

24 Az 5-ASA alapú készítmények mellékhatásai 2.
Sulphasalazinnal kezelt IBD-s betegek 45%-ának van mellékhatása. Lassú acetilator status? sulphasalazint nem toleráló betegek 80-90%-a jól kezelhető nem sulfa- tartalmú 5-ASA származékokkal, gyógyszert 1-2 hétre ki kell hagyni, majd mg/nap adagról lassan 0.125mg-al emelve kell újra alkalmazni a kívánt összdózis (ilyenkor általában 2g/nap) eléréséig.

25 Sulphasalazin szerepe Crohn-betegségben
alacsony és közepes aktivitású CD-ben hatékony indukciós k. napi 3-6g/nap (főleg colon és term. ileum) Steroid spórolásra nem alkalmas Sebészi vagy gyógyszeres remissziót nem tartja

26 Sulphasalazin szerepe colitis ulcerosában
40-80%-ában a sulphasalazin az alacsony és közepes aktivitású UC indukciós kezelésében hatékony (6g/nap ) De: Súlyos betegségben a sulphasalazin kezelés felfüggesztendő, intolerancia rontja a szteroidokra való reakciókészséget

27 Mesalamin szerepe Crohn-betegségben
3-4g/die dózis hatékonysága indukciós kezelésként kérdéses ellentmondó eredmények Placebo-kontrollos tanulmányok ellentétes eredményeket produkáltak a mesalamin hatékonyságával kapcsolatban CD fenntartó kezelésében (sebészi és gyógyszeres remisszió esetén is) Cochrane adatbázis elemzői azt a következtetést vonták le, hogy a gyógyszeresen előidézett remisszió fenntartására a szisztémás 5-ASA készítmények valószínűleg nem alkalmasak, de még több adat feldolgozása szükséges ennek bizonyításához

28 Mesalamin szerepe colitis ulcerosában
metaanalízisek: klinikai vagy endoszkópos remisszió elvesztésének esélye oralis 5-ASA kezelés mellett csökken UC-ben. (NNT=6, OR=0.47). sulphasalazin és 5-ASA összehasonlítása esetében OR:1.29, illetve NNT= - 19. Ezek alapján a sulphasalazin hatékonyabbnak bizonyult a fenntartó kezelésben colitis ulcerosaban mellékhatás-profil közel azonos, de a sulphasalazinnal valamivel gyakrabban fordultak elő (NNH= 171 vs. 78) az újabb 5-ASA készítmények hatékonyabbak az UC fenntartó kezelésében, mint a placebo, de kevésbé hatékony, mint a sulphasalazin azonos mennyiségű 5-ASA molekulát biztosító készítmények azonos hatásúak

29 Mesalamin szerepe colitis ulcerosában - lokális készítmények
Hatékony indukciós kezelés, dózisfüggő (40-80%, 2-5g/nap dózis mellett)

30 2. A corticosteroidok prednisolon felszívódása a vékonybél-érintettségű CD betegekben csökkent lehet Magasabb szérumszint: Iv. vagy iv. parenterális Lokálisan kétféle: budenosid és a hatás helyére juttatott (rectalisan bejutatott szteroidok is szupprimálják a mellékvese-hypophysis tengelyt !!!)

31 A corticosteroidok mellékhatásai
Szervrendszer Mellékhatás Bőr Atrophia, striák, teleangiectasiak, purpura, alopecia, acne, sérülékenység Szív-érrendszeri Hypertonia, oedema, atherosclerosis Gyomor-bélrendszer Hányinger, hányás, perforáció, pancreatitis, oesophagitis Nőgyógyászati Amenorrhoea, gesztációs diabetes, újszülött hypadrenia Neuro-psychiatriai Psychosis, perifériás neuropathia, pseudotumor cerebri, depresszió, görcsök, irritabilitás Metabolikus Hyperglycaemia, hyperlipidaemia, obesitas, hypocalcaemia, hypokalaemia Váz-izomrendszeri Osteoporosis, asepticus csontnecrosis, növekedési elmaradás, izomatrophia Hematológiai Leukocytosis, lymphopenia, eosinophylia, infectiok, immunszupresszió Szemészeti Kataracta, glaucoma, conjuctivali s vérzés Endokrin Mellékvese-hypophysis tengely szupressziója, hirsutismus, holdvilágarc Gyermekgyógyászat Szomatikus retardáció

32 Orálisan alkalmazott GCS szerek
mg/ttkg prednison vagy 48mg/nap methylprednisolon alkalmas aktív CD remisszióra indukciós kezelésére gyorsabban hatnak, mint a sulphasalazin Kettő kombinációjának előnyössége vitatott

33 Orálisan alkalmazott GCS szerek 2.
kisebb dózisban alk. GCS (5-15mg/nap) nem alkalmas fenntartó kezelésként sem a gyógyszeresen, sem a műtétileg elért remisszió esetében (Cochrane) 20 és 60mg-ban határozható meg, e fölött inkább csak a mellékhatások szaporodnak egyszeri dózisra nem reagáló esetekben azonban az elosztott dózis előnyös lehet (UC)

34 Orálisan alkalmazott GCS szerek 3.
kezdő dózissal 2-4 hétig ajánlott folytatni, ekkor a remisszió súlyosságtól függően mintegy 50-70%-ban bekövetkezik 5-10 mg-al csökkenthető azokban az esetekben, akik a kezelésre reagálnak, 20 mg alatt pedig heti 2.5 mg-al.

35 Definíciók: Steroid rezisztens Crohn-betegség az, ha mg/nap prednisolon eq. szteroid kezelésre a beteg nem reagál 30 napon belül. Steroid dependens Crohn-betegség az, ha részleges vagy komplett klinikai válasz elérhető steroid kezeléssel, de a befejezést követően 30 napon belül, vagy mg/nap prdenisolon eq. szteroid dózis alatt relapsus következik be

36 Parenterális corticosteroidok és corticotropin (ACTH)
parenterálisan alkalmazott adott mennyiségű prednisolon azonos szérumszinttel járt egészségesekben és CD-ben iv. alkalmazott GCS szerekkel az esetek 60-70%-ában elérhető a remisszió Súlyos vagy fulmináns UC akut fellángolásának is a GCS kezelés az alapja

37 Lokálisan ható, orálisan alkalmazott corticosteroidok
májban gyors first-pass effektussal bomló gyógyszer, a budesonid Fenntartó: egy évig nem tart ki a hatás, műtétileg elért remisszió fenntartására alkalmatlan (+ Cochrane)

38 Lokálisan ható, lokálisan alkalmazott corticosteroidok
Főleg UC DE: lokális 5-ASA készítmények hatékonyabbak a topikus szteroidoknál

39 3. Antibiotikumok a., metronidazol
Két kis placebo-kontrollált tanulmány igazolta 1g/nap illetve 0.8 g/nap metronidazol indukciós hatékonyságát aktív CD-ben műtétileg elért remisszió fenntartásában nem hatékony a metronidazol hatékony perianalis CD-ben, és a gyógyszer elhagyásával a relapsus gyakoribbá válik (nem kontrollált tanulmányok)

40 3. Antibiotikumok b., ciprofloxacin
30mg/nap prednisolon CD-ben hatékonyabb indukciós szer, mint ciprofloxacin és metronidazol kombinációja Peraianális CD-s betegek ciprofloxacin kezelésével kapcsolatban ellentmondó eredmények születtek Colitis ulcerosában kontrollált tanulmány nem igazolta a gyógyszer hatékonyságát (csak fulmináns és toxikus esetekben alkalmazandó)

41 4. Immunszupprimáns szerek a. azathioprin
Hamis metabolit aktív metabolitok szérumszintje 2 mg/ttkg AZT 2-4 hetes szedését követően stabilizálódik, a teljes hatás kifejlődéséhez átlagosan 17 hétre van szükség

42 Az azathioprin mellékhatásai
1. allergiás jellegű (5%): első 3-4 hetében láz, kiütés, gyengeség, hányinger, hasmenés és hepatitis szindróma leggyakrabban pancreatitis (3%), 2. non-allergiás: dózisfüggőek, későbbi időpontban leukopenia (2-5%), anaemia és thrombopenia, (2hó-11év), ritkán fatális opportunista fertőzések hepatitis és non-Hodgkin lymphoma

43 Az azathioprin alkalmazása IBD-ben - indukció
AZT-vel vagy 6-merkapotpurinnal kezelt betegek 2.36-szor nagyobb esélye van a remisszió eléréséhez a placebóval kezeltekhez képest (NNT=5). A hosszabb kezelés az esélyeket tovább növelte (OR=2.51). Szteroid spóroló hatását is jelentősnek találták (OR: 3.86, NNT=3) kérdéses, hogy a 17 hetes átmeneti időtartam elfogadható-e aktív CD esetében

44 Az azathioprin alkalmazása IBD-ben - fenntartó
Cochrane: AZT szedő betegeknek 2.16-szor nagyobb az esélye a remisszió fennmaradására, (NNT=7) metaanalízis igazolta az AZT szteroid spóroló hatását (OR=5.22, NNT=3). AZT hatékony mind a luminális betegség, mind pedig a perianális manifesztációjú CD kezelésében UC fenntartó kezelésében is hatékony (2.5mg/ttkg) Mellékhatások: NNH=19

45 Az azathioprin alkalmazása IBD-ben - fenntartó
gyógyszer elhagyása után a betegek 2/3 része 5 éven belül relapsusba kerül Parenterálisan adott AZT nem gyorsítja a hatás kialakulását USA-ban 2.5mg/ttkg kezdődózis, EU-ban step up th.

46 A methotrexat hatása IL-1↓, IL-6↓ és a TNF↓, fvs-k leukotrién B4↓, IL-10 és IL-4↑ és apoptózist képes indukálni aktivált T-sejteken Dózis: mg/hét per os, sc. vagy im. hatásának kifejlődéséhez 6-8 hét szükséges

47 A methotrexat mellékhatásai
18% dózisfüggő, antiproliferatív típusú tünetek: csontvelő szupresszió, bélnyálkahártya károsodás, hajhullás idiosynchrasias vagy hypersenzitivitásos (fólsavval kivédhető): - pulmonalis fibrosis (3-11%) - macrovesicularis steatosis, májsetjtnekrózis

48 A methotrexat alkalmazása IBD-ben
25mg/hét im., ill mg/hét orális MTX indukciós hatékonysága bizonyított szteroid dependens CD-ben A fenntartó kezelésben a 15mg/hét im. alkalmazás hatékony UC-ben MTX-al kevés tapasztalat van (CD-ben alkalmazott dózisokkal ugyanolyan eredmények )

49 A cyclosporin hatása, mellékhatásai
Terápia rezisztens esetekben alkalmazható paraesthesiak (51%), hypertonia (43%), hypertrichosis (27%), veseelégtelenség (23%), fertőzések (20%), gingiva hyperplasia (4%), görcsrohamok (3%), anaphylaxia (1%), Pneumocystis carinii illetve a CMV infekció

50 Biológiai kezelés - Infliximab
Human-murin kiméra anti-TNF Alkalmas: steroid rezisztens, steroid dependens, fisztulázó CD kezelésére Colitis ulcerosában az INX alkalmazása a legújabb eredmények alapján előnyösnek látszik, de egyenlőre sem a nemzetközi, sem a hazai törzskönyvben nem szerepel indikációként.

51 Hatóanyagok indikációi CD kezelésében
Enyhe, kp. aktív CD Refrakter/súlyos CD Perianalis fistula Postop. fenntartó Indukció Fenntartó Sulfasalazin - ? po. mesalamin Olsalazin Po. Steroid Iv. asteroid Budesonid Antibiotikum Azathioprin Methotrexate Cyclosporin Tacrolimus Infliximab + + + + + + + + + + + + + + + + + Hatóanyagok indikációi CD kezelésében (- = nem indikált, ? = az indikáltság kérdéses, + = egyértelmű indikáció)

52 Terápiás indikációk és algoritmusok CD-ben 1.
enyhe vagy közepesen súlyos CD esetében az indukciós kezelés: 1. bal oldal: sulphasalazyn 3-6g (16 hét) 2. t. ileum/j.o. is: budesonid 9mg/nap +(8-16hét), majd 2-4 hetente 3mg-al↓ reagál Tartós remisszió Nem reagál Konv. GCS (1mg/ttkg per os), budesonid és SS elhagyható reagál relapsus (6-12)hét relapsus 6-12hó Nem reagál 15-25mg prednisolon vagy 9mg budenosiddal van jól: Steroid dependencia: AZT vagy MTX Reindukció, fenntartó kezelés nem kell Reindukció, majd fenntartó kezelés (AZT/MTX)

53 Terápia refrakter Crohn-betegség
Nagyobb dózis, Gyakoribb adás Sebész Terápia refrakter Crohn-betegség (40-60mg per os. prednisolonra nem reagál) Nem reagál (10.hét) súlyos obstrukció, fisztula, tályog kizárása INX (minden egyéb elhagyható) Nagy kockázatú Nem súlyos Reagál (10.hét) 8 hetente fenntartó Kis kockázatú AZT/MTX (5-ASA és AB nélkül) Relapsus 8 héten belül Megfigyelés, AZT/MTX Tartós relapsus

54 hasi tályog vékonybélelzáródástoxicus megacolon,
Súlyos CD kezelése hasi tályog vékonybélelzáródástoxicus megacolon, kórházi felvétel: Toxicus enteritis vagy colitis: parenterális folyadékpótlás, null-diéta, sze. transfúsió mesalamin és sulphasalazin kezelését fel kell függeszteni, parenterális antibiotikum (első szer???), 40-60mg methylprednisolon, sze. TPN ileus tályog CT vagy UH vezérelt drenázs ? 7-10 nap alatt nem reagál INX 5 nap obs. sebész

55 „Speciális” esetek fistulotomia
Fisztulázó CD: perianalisak, enterocutan, enterovaginalis, rectovaginalis, enterovesivcalis sipolyok. egyszerű fisztulákat: egyszeres kimenetű, perianalis tályoggal nem közlekedő, nem rectovagilnalis, szűkülettel nem társuló, rectalis gyulladással nem járó Komplex fisztula: anorectalis szűkülettel tályogot drenáló, többnyílású, rectovaginalis helyzetű, rectális gyull. EUA ←UH MR tágítás antibiotikumok és az INX, majd immunsuppr (nem CsA) (lásd refrakter CD) seton AB, INX, + AZT fistulotomia

56 Postoperatív fenntartó kezelés Crohn-betegségben
6-12 hónap múlva endoscopos vizsgálat javasolt. Ha ilyenkor a betegnek nyálkahártyaképe ép, akkor aktív kezelés nem szükséges. Ha aktív léziókat látunk az endoscopia során, akkor panaszos betegnél AZT és budesonid kezelés, panaszmentes betegnél pedig mesalamin ajánlott.

57 Ulceratív proctitis Indukció topikus 5-ASA készítmények 4-12 hétig
2-6mg 5-ASA per os (inkább SS, minta mesalazin) Fenntartó Mint egyéb lok. UC (a remissziót indukáló dózisban)

58 Bal colonfelet érintő colitis ulcerosa kezelése
Indukció: - Kis vagy közepes aktivitású betegség: lokális mesalamin - Súlyos bal odali colitis: GCS (kórház) Fenntartó: - lokális / per os 5-ASA (indukciót elérő szerrel) per os d.: 4-6g/nap

59 Kiterjedt colitis ulcerosa kezelése
Kis vagy közepes aktivitású betegségben 1.oralis 5-ASA készítmények, mely kiegészíthető lokálisan ható szerekkel (4-6g sulphasalazin, vagy a 2-5g mesalamin) Ha nem javul: GCS, max. 4 hétig, majd leépítés Relapsus esetén AZT

60 Kiterjedt colitis ulcerosa kezelése Indukció
Közepesen súlyos vagy súlyos: kórház, ASA felfüggesztése, orális GCS, nem hat iv. max 60mg nem hat 7. napigCsA (2mg/kg/nap), majd GCS és per os CsA (3-6 hónapig)+STX/TMP heti 3x, +AZT ölelkezve nem hat 5. napig  colectomia

61 Kiterjedt colitis ulcerosa kezelése fenntartó
csak akkor kezdjük el a gyógyszerek leépítését, ha a beteg remisszióba került fenntartó GCS kezelés nem elfogadható ha 5-ASA készítménnyel értünk el remissziót, akkor annak azonos dózissal való folytatása javasolt érdemes a maximális dózisú 5-ASA kezelés mellett leépíteni a szteroidot Az AZT-t szedő betegek esetében a hozzáadott 5-ASA indokoltsága kérdéses AZT adásának optimális hossza, sem pedig a dózisa nem egyértelműen meghatározott


Letölteni ppt "Hagyományos gyógyszerek, új bizonyítékok az IBD kezelésében Dr"

Hasonló előadás


Google Hirdetések