Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Hagyományos gyógyszerek, új bizonyítékok az IBD kezelésében Dr. Miheller Pál SE II. Belklinika.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Hagyományos gyógyszerek, új bizonyítékok az IBD kezelésében Dr. Miheller Pál SE II. Belklinika."— Előadás másolata:

1 Hagyományos gyógyszerek, új bizonyítékok az IBD kezelésében Dr. Miheller Pál SE II. Belklinika

2 Gyulladásos bélbetegség tünetei Hasi fájdalom Hasmenés Fogyás Láz egyebek

3

4

5 Nyelőcső0.2% Gyomor5% Vékonybél27% Terminális ileum65% Coecum és felszálló vastagbél 39% Haránt vastagbél27% Leszálló vastagbél26% Sigmabél29% Rectum36% Crohn betegség megjkelenésének gyakorisga az emésztőtraktus különböző szakaszain Munkholm et al, Scand. J. Gastroenterol 1992, 27: )

6 Spondylosis ankylopoetica

7 Perianalis fistularendszer Crohn betegségben

8 Enterocutan fistula

9 Colitis ulcerosa endoszkópos képe

10 Colitis ulcerosa szövettani képe

11

12 anterior uveitis

13 iridocyclitis

14 Erythema nodosum

15 Pyoderma gangrenosum

16 Enyhe és közepes betegség: járó beteg, jól hidrált, nincsen láz, hasi fájdalom, fájdalmas intraabdominalis terime, obstrukcióra utaló jel, és nem fogyott többet, mint eredeti testsúlyának 10%-a Közepes-súlyos betegség: Olyan beteg, aki az enyhe betegségre javasolt kezelésre nem reagál, vagy magas láza van, súlyvesztése jelentős, hasi fájdalom, hányinger vagy hányás (obstructiora utaló jelek nélkül) okoz panaszt, vagy jelentős vérszegénysége van Súlyos-fulminans betegség: Ambuláns szteroid kezelésre nem reagáló vagy magas lázzal, folyamatos hányással, obstrukcióra utaló jelekkel, hasi fájdalommal, cachexiaval, vagy hasűri tályoggal küszködő bíró beteg Remisszó: Tünetmentesség vagy gyulladásos jelek hiánya esetén. Olyan esetekben is remisszóról beszélünk, amikor a betegek reagálnak az akut gyógyszeres vagy sebészi kezelésre, melyek után reziduális betegséget nem lehet kimutatni. A tartós szteroid kezelésre szoruló betegeket nem tekintjük remisszióban lévőnek CD súlyossága

17 jellemzőpontszámsúlyszámrészösszeg folyékony vagy rendkívül híg székürítés száma a megelőző 7 naponx2= A hasi fájdalom/görcasök intenzitása (a megfelelő 7 nap pontszámai összesen) 0= nem volt 1= enyhe 2=közepes 3=heves x5= Általános közérzet (a megfelelő 7 nap pontszámai összesen) 0= általában jó 3= rendkívül rossz 1= átlag alatti 4=szörnyű 2=rossz x7= Crohn betegséggel összefüggő tünetek száma: A=arthritis/izületi fájdalom, B=iritis/uveitis, C=erythema nodosum/pyoderma/stomatitis, D=fissura ani, fisztula/abscessus perianális E=egyéb fisztula, F=37.8 feletti láz a megelőző 7 napban x20 Hasmenés elleni gyógyszeres kezelés (pld. loperamid, diphenoxylat, opiátok) 0=nem, 1= igen x30 Hasi terime 0= nincs, 2=bizonytalan, 5= egyértelmű x10 Hematokrit Férfiak (47- Ht) = pontszám Nők (42- Ht) = pontszám Aktuális testsúly (ATS): Rendes testsúly: x1 (Rendes testsúly – ATS)/rendes testúlyx100%=pont Összesen:

18 SúlyosKözepes 1. hasmenések száma =6=4 2. véres széklet++± 3. testhő>37.5 o CNormál 4. pulzus>90/percNormál 5. haemoglobin=75%Normális 6 süllyedés<30=30 Truelove- Witts index - colitis ulcerosa súlyosságának megítéléséhez

19 Kezelési stratégiák IBD-ben Indukció Fenttartás Definíciók: - reagálás - remisszió - relapsus

20 1. Az 5-aminosalicilsav alapú gyógyszerek a., sulphasalazin = 5-ASA (gyull. csökk.) azo-kötés - sulfapyridin (antibacterialis szer) -nem ASA, nem a cyclooxigenáz enzimeket bénítja -TNF, IL-1 képződését csökkenti, gátolja a nukleáris faktor kappa-B (NF  B) keletkezését szabadgyököket köt meg

21 Felszívódás:gyomorban és a proximális vékonybélben  gyógyszertechnikai módosítás: - kései felszabadulású készítmények Salofalk (pH>6) - kontrollált felszabadulású mikro- granulátumos formák (Pentasa) - lokális használatra szánt (Salofalk klisma) fl. lienalistól diszt. 1. Az 5-aminosalicilsav alapú gyógyszerek

22 GyógyszernévGenerikus név KiszerelésDózisHatás helye Szisztémás készítmények Salazopyrin EN Dipentum sulphasalazin olsalazin 500mg 250mg 2-6g g colon Salofalk Pentasa Huma-Col-Asa meslazazin250, 500mg 500 mg 400mg 1,5-3g 2-4g 0,8-3,2g diszt. ileum, colon vékonybél, colon diszt. ileum, colon Lokálisan alkalmazott készítmények Salazopyrin kúp Salazopyrin enema Salofak kúp Salofalk klizma Pentasa kúp salazopyrin mesalamin 500mg 3g 250, 500mg 4g 100mg 0.5-1g 3g g 4g g rectum bal colonfél rectum bal colonfél rectum

23 Az 5-ASA alapú készítmények mellékhatásai 1. DózisfüggőSulphasalazin Hányinger Hányás Gyengeség Dyspepsia Fejfájás Fólsav hiányos anaemia Kóros spermium minőség 5-ASA nephrotoxicitás hasmenés (olsalazin) Hyperszenzitivitási reakcióAnaphylaxia Láz Kiütés Toxikus epidermalis necrosis Stevens-Johnson syndroma Vérképzőszervi eltérések Hepatotoxicitás SLE Pulmonitis Colitis relapsusa0 Láz Kiütés Pancreatitis Pulmonitis Hepatotoxicitás Pericarditis Colitis relapsusa >

24 Az 5-ASA alapú készítmények mellékhatásai 2. Sulphasalazinnal kezelt IBD-s betegek 45%-ának van mellékhatása. Lassú acetilator status? sulphasalazint nem toleráló betegek 80-90%-a jól kezelhető nem sulfa- tartalmú 5-ASA származékokkal, gyógyszert 1-2 hétre ki kell hagyni, majd mg/nap adagról lassan 0.125mg-al emelve kell újra alkalmazni a kívánt összdózis (ilyenkor általában 2g/nap) eléréséig.

25 Sulphasalazin szerepe Crohn- betegségben alacsony és közepes aktivitású CD-ben hatékony indukciós k. napi 3-6g/nap (főleg colon és term. ileum) Steroid spórolásra nem alkalmas Sebészi vagy gyógyszeres remissziót nem tartja

26 Sulphasalazin szerepe colitis ulcerosában 40-80%-ában a sulphasalazin az alacsony és közepes aktivitású UC indukciós kezelésében hatékony (6g/nap ) De: Súlyos betegségben a sulphasalazin kezelés felfüggesztendő, –intolerancia –rontja a szteroidokra való reakciókészséget

27 Mesalamin szerepe Crohn- betegségben 3-4g/die dózis hatékonysága indukciós kezelésként kérdéses ellentmondó eredmények Placebo-kontrollos tanulmányok ellentétes eredményeket produkáltak a mesalamin hatékonyságával kapcsolatban CD fenntartó kezelésében (sebészi és gyógyszeres remisszió esetén is) Cochrane adatbázis elemzői azt a következtetést vonták le, hogy a gyógyszeresen előidézett remisszió fenntartására a szisztémás 5-ASA készítmények valószínűleg nem alkalmasak, de még több adat feldolgozása szükséges ennek bizonyításához

28 Mesalamin szerepe colitis ulcerosában metaanalízisek: klinikai vagy endoszkópos remisszió elvesztésének esélye oralis 5-ASA kezelés mellett csökken UC-ben. (NNT=6, OR=0.47). sulphasalazin és 5-ASA összehasonlítása esetében OR:1.29, illetve NNT= Ezek alapján a sulphasalazin hatékonyabbnak bizonyult a fenntartó kezelésben colitis ulcerosaban mellékhatás-profil közel azonos, de a sulphasalazinnal valamivel gyakrabban fordultak elő (NNH= 171 vs. 78) az újabb 5-ASA készítmények hatékonyabbak az UC fenntartó kezelésében, mint a placebo, de kevésbé hatékony, mint a sulphasalazin azonos mennyiségű 5-ASA molekulát biztosító készítmények azonos hatásúak

29 Mesalamin szerepe colitis ulcerosában - lokális készítmények Hatékony indukciós kezelés, dózisfüggő (40-80%, 2-5g/nap dózis mellett)

30 prednisolon felszívódása a vékonybél- érintettségű CD betegekben csökkent lehet Magasabb szérumszint: Iv. vagy iv. parenterális Lokálisan kétféle: budenosid és a hatás helyére juttatott (rectalisan bejutatott szteroidok is szupprimálják a mellékvese-hypophysis tengelyt !!!) 2. A corticosteroidok

31 A corticosteroidok mellékhatásai SzervrendszerMellékhatás BőrAtrophia, striák, teleangiectasiak, purpura, alopecia, acne, sérülékenység Szív-érrendszeriHypertonia, oedema, atherosclerosis Gyomor-bélrendszerHányinger, hányás, perforáció, pancreatitis, oesophagitis NőgyógyászatiAmenorrhoea, gesztációs diabetes, újszülött hypadrenia Neuro-psychiatriaiPsychosis, perifériás neuropathia, pseudotumor cerebri, depresszió, görcsök, irritabilitás MetabolikusHyperglycaemia, hyperlipidaemia, obesitas, hypocalcaemia, hypokalaemia Váz-izomrendszeriOsteoporosis, asepticus csontnecrosis, növekedési elmaradás, izomatrophia HematológiaiLeukocytosis, lymphopenia, eosinophylia, infectiok, immunszupresszió SzemészetiKataracta, glaucoma, conjuctivali s vérzés EndokrinMellékvese-hypophysis tengely szupressziója, hirsutismus, holdvilágarc GyermekgyógyászatSzomatikus retardáció

32 Orálisan alkalmazott GCS szerek mg/ttkg prednison vagy 48mg/nap methylprednisolon alkalmas aktív CD remisszióra indukciós kezelésére gyorsabban hatnak, mint a sulphasalazin Kettő kombinációjának előnyössége vitatott

33 Orálisan alkalmazott GCS szerek 2. kisebb dózisban alk. GCS (5-15mg/nap) nem alkalmas fenntartó kezelésként sem a gyógyszeresen, sem a műtétileg elért remisszió esetében (Cochrane) 20 és 60mg-ban határozható meg, e fölött inkább csak a mellékhatások szaporodnak egyszeri dózisra nem reagáló esetekben azonban az elosztott dózis előnyös lehet (UC)

34 Orálisan alkalmazott GCS szerek 3. kezdő dózissal 2-4 hétig ajánlott folytatni, ekkor a remisszió súlyosságtól függően mintegy 50-70%-ban bekövetkezik 5-10 mg-al csökkenthető azokban az esetekben, akik a kezelésre reagálnak, 20 mg alatt pedig heti 2.5 mg-al.

35 Definíciók: Steroid rezisztens Crohn-betegség az, ha mg/nap prednisolon eq. szteroid kezelésre a beteg nem reagál 30 napon belül. Steroid dependens Crohn-betegség az, ha részleges vagy komplett klinikai válasz elérhető steroid kezeléssel, de a befejezést követően 30 napon belül, vagy mg/nap prdenisolon eq. szteroid dózis alatt relapsus következik be

36 Parenterális corticosteroidok és corticotropin (ACTH) parenterálisan alkalmazott adott mennyiségű prednisolon azonos szérumszinttel járt egészségesekben és CD-ben iv. alkalmazott GCS szerekkel az esetek 60-70%-ában elérhető a remisszió Súlyos vagy fulmináns UC akut fellángolásának is a GCS kezelés az alapja

37 Lokálisan ható, orálisan alkalmazott corticosteroidok májban gyors first-pass effektussal bomló gyógyszer, a budesonid Fenntartó: egy évig nem tart ki a hatás, műtétileg elért remisszió fenntartására alkalmatlan (+ Cochrane)

38 Lokálisan ható, lokálisan alkalmazott corticosteroidok Főleg UC DE: lokális 5-ASA készítmények hatékonyabbak a topikus szteroidoknál

39 3. Antibiotikumok a., metronidazol Két kis placebo-kontrollált tanulmány igazolta 1g/nap illetve 0.8 g/nap metronidazol indukciós hatékonyságát aktív CD-ben műtétileg elért remisszió fenntartásában nem hatékony a metronidazol hatékony perianalis CD-ben, és a gyógyszer elhagyásával a relapsus gyakoribbá válik (nem kontrollált tanulmányok)

40 3. Antibiotikumok b., ciprofloxacin 30mg/nap prednisolon CD-ben hatékonyabb indukciós szer, mint ciprofloxacin és metronidazol kombinációja Peraianális CD-s betegek ciprofloxacin kezelésével kapcsolatban ellentmondó eredmények születtek Colitis ulcerosában kontrollált tanulmány nem igazolta a gyógyszer hatékonyságát (csak fulmináns és toxikus esetekben alkalmazandó)

41 4. Immunszupprimáns szerek a. azathioprin Hamis metabolit aktív metabolitok szérumszintje 2 mg/ttkg AZT 2-4 hetes szedését követően stabilizálódik, a teljes hatás kifejlődéséhez átlagosan 17 hétre van szükség

42 Az azathioprin mellékhatásai 1. allergiás jellegű (5%): első 3-4 hetében láz, kiütés, gyengeség, hányinger, hasmenés és hepatitis szindróma leggyakrabban pancreatitis (3%), 2. non-allergiás: dózisfüggőek, későbbi időpontban leukopenia (2-5%), anaemia és thrombopenia, (2hó- 11év), ritkán fatális opportunista fertőzések hepatitis és non-Hodgkin lymphoma

43 Az azathioprin alkalmazása IBD- ben - indukció AZT-vel vagy 6-merkapotpurinnal kezelt betegek 2.36-szor nagyobb esélye van a remisszió eléréséhez a placebóval kezeltekhez képest (NNT=5). A hosszabb kezelés az esélyeket tovább növelte (OR=2.51). Szteroid spóroló hatását is jelentősnek találták (OR: 3.86, NNT=3) kérdéses, hogy a 17 hetes átmeneti időtartam elfogadható-e aktív CD esetében

44 Az azathioprin alkalmazása IBD- ben - fenntartó Cochrane: AZT szedő betegeknek 2.16-szor nagyobb az esélye a remisszió fennmaradására, (NNT=7) metaanalízis igazolta az AZT szteroid spóroló hatását (OR=5.22, NNT=3). AZT hatékony mind a luminális betegség, mind pedig a perianális manifesztációjú CD kezelésében UC fenntartó kezelésében is hatékony (2.5mg/ttkg) Mellékhatások: NNH=19

45 Az azathioprin alkalmazása IBD- ben - fenntartó gyógyszer elhagyása után a betegek 2/3 része 5 éven belül relapsusba kerül Parenterálisan adott AZT nem gyorsítja a hatás kialakulását USA-ban 2.5mg/ttkg kezdődózis, EU-ban step up th.

46 A methotrexat hatása IL-1↓, IL-6↓ és a TNF↓, fvs-k leukotrién B4↓, IL-10 és IL-4↑ és apoptózist képes indukálni aktivált T-sejteken Dózis: mg/hét per os, sc. vagy im. hatásának kifejlődéséhez 6-8 hét szükséges

47 A methotrexat mellékhatásai 18% dózisfüggő, antiproliferatív típusú tünetek: csontvelő szupresszió, bélnyálkahártya károsodás, hajhullás idiosynchrasias vagy hypersenzitivitásos (fólsavval kivédhető): -pulmonalis fibrosis (3-11%) -macrovesicularis steatosis, májsetjtnekrózis

48 A methotrexat alkalmazása IBD- ben 25mg/hét im., ill mg/hét orális MTX indukciós hatékonysága bizonyított szteroid dependens CD-ben A fenntartó kezelésben a 15mg/hét im. alkalmazás hatékony UC-ben MTX-al kevés tapasztalat van (CD-ben alkalmazott dózisokkal ugyanolyan eredmények )

49 A cyclosporin hatása, mellékhatásai Terápia rezisztens esetekben alkalmazható paraesthesiak (51%), hypertonia (43%), hypertrichosis (27%), veseelégtelenség (23%), fertőzések (20%), gingiva hyperplasia (4%), görcsrohamok (3%), anaphylaxia (1%), Pneumocystis carinii illetve a CMV infekció

50 Biológiai kezelés - Infliximab Human-murin kiméra anti-TNF Alkalmas: steroid rezisztens, steroid dependens, fisztulázó CD kezelésére Colitis ulcerosában az INX alkalmazása a legújabb eredmények alapján előnyösnek látszik, de egyenlőre sem a nemzetközi, sem a hazai törzskönyvben nem szerepel indikációként.

51 Enyhe, kp. aktív CDRefrakter/súlyos CDPerianalis fistulaPostop. fenntartó IndukcióFenntartóIndukcióFenntartóIndukcióFenntartó Sulfasalazin---??- po. mesalamin--?-??- Olsalazin?-????? Po. Steroid--??- Iv. asteroid?????- Budesonid-???- Antibiotikum-????- Azathioprin---- Methotrexate??-??? Cyclosporin??--?? Tacrolimus?????? Infliximab??? Hatóanyagok indikációi CD kezelésében (- = nem indikált, ? = az indikáltság kérdéses, + = egyértelmű indikáció)

52 Terápiás indikációk és algoritmusok CD-ben 1. enyhe vagy közepesen súlyos CD esetében az indukciós kezelés: 1. bal oldal: sulphasalazyn 3-6g (16 hét) 2. t. ileum/j.o. is: budesonid 9mg/nap +(8-16hét), majd 2- 4 hetente 3mg-al↓ Konv. GCS (1mg/ttkg per os), budesonid és SS elhagyható reagál Nem reagál reagál Nem reagál relapsus (6-12)hét Reindukció, majd fenntartó kezelés (AZT/MTX) 15-25mg prednisolon vagy 9mg budenosiddal van jól: Steroid dependencia: AZT vagy MTX Reindukció, fenntartó kezelés nem kell relapsus 6-12hó Tartós remisszió

53 Terápia refrakter Crohn-betegség (40-60mg per os. prednisolonra nem reagál) obstrukció, fisztula, tályog kizárása AZT/MTX (5-ASA és AB nélkül) INX (minden egyéb elhagyható) Reagál (10.hét) Kis kockázatú Megfigyelés, AZT/MTX Nagy kockázatú 8 hetente fenntartó Relapsus 8 héten belül Tartós relapsus Nem reagál (10.hét) Nagyobb dózis, Gyakoribb adás Sebész Nem súlyos súlyos

54 Súlyos CD kezelése Toxicus enteritis vagy colitis : parenterális folyadékpótlás, null-diéta, sze. transfúsió mesalamin és sulphasalazin kezelését fel kell függeszteni, parenterális antibiotikum (első szer???), 40-60mg methylprednisolon, sze. TPN 7-10 nap alatt nem reagál INX 5 nap obs. sebész kórházi felvétel: hasi tályog vékonybélelzáródástoxicus megacolon, tályog CT vagy UH vezérelt drenázs ileus ?

55 „Speciális” esetek Fisztulázó CD: perianalisak, enterocutan, enterovaginalis, rectovaginalis, enterovesivcalis sipolyok. egyszerű fisztulákat: egyszeres kimenetű, perianalis tályoggal nem közlekedő, nem rectovagilnalis, szűkülettel nem társuló, rectalis gyulladással nem járó Komplex fisztula: anorectalis szűkülettel tályogot drenáló, többnyílású, rectovaginalis helyzetű, rectális gyull. EUA ←UH  MR antibiotikumok és az INX, majd immunsuppr (nem CsA) (lásd refrakter CD) fistulotomia AB, INX, + AZT tágítás seton

56 Postoperatív fenntartó kezelés Crohn-betegségben 6-12 hónap múlva endoscopos vizsgálat javasolt. Ha ilyenkor a betegnek nyálkahártyaképe ép, akkor aktív kezelés nem szükséges. Ha aktív léziókat látunk az endoscopia során, akkor panaszos betegnél AZT és budesonid kezelés, panaszmentes betegnél pedig mesalamin ajánlott.

57 Ulceratív proctitis Indukció topikus 5-ASA készítmények 4-12 hétig 2-6mg 5-ASA per os (inkább SS, minta mesalazin) Fenntartó Mint egyéb lok. UC (a remissziót indukáló dózisban)

58 Bal colonfelet érintő colitis ulcerosa kezelése Indukció: - Kis vagy közepes aktivitású betegség: lokális mesalamin - Súlyos bal odali colitis: GCS (kórház) Fenntartó: - lokális / per os 5-ASA (indukciót elérő szerrel) per os d.: 4-6g/nap

59 Kiterjedt colitis ulcerosa kezelése Kis vagy közepes aktivitású betegségben 1.oralis 5-ASA készítmények, mely kiegészíthető lokálisan ható szerekkel (4- 6g sulphasalazin, vagy a 2-5g mesalamin) Ha nem javul: GCS, max. 4 hétig, majd leépítés Relapsus esetén AZT

60 Kiterjedt colitis ulcerosa kezelése Indukció Közepesen súlyos vagy súlyos: kórház, ASA felfüggesztése, orális GCS, nem hat  iv. max 60mg nem hat 7. napig  CsA (2mg/kg/nap), majd GCS és per os CsA (3-6 hónapig)+STX/TMP heti 3x, +AZT ölelkezve nem hat 5. napig  colectomia

61 csak akkor kezdjük el a gyógyszerek leépítését, ha a beteg remisszióba került fenntartó GCS kezelés nem elfogadható ha 5-ASA készítménnyel értünk el remissziót, akkor annak azonos dózissal való folytatása javasolt érdemes a maximális dózisú 5-ASA kezelés mellett leépíteni a szteroidot Az AZT-t szedő betegek esetében a hozzáadott 5-ASA indokoltsága kérdéses AZT adásának optimális hossza, sem pedig a dózisa nem egyértelműen meghatározott Kiterjedt colitis ulcerosa kezelése fenntartó


Letölteni ppt "Hagyományos gyógyszerek, új bizonyítékok az IBD kezelésében Dr. Miheller Pál SE II. Belklinika."

Hasonló előadás


Google Hirdetések