Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

1. 2 A gyógyszerminőség rögzítése a forgalomba hozatal engedélyezése előtt Dr. Paál Tamás tudományos tanácsadó (GYEMSZI/OGYI), egyetemi tanár (SE, SZTE)

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "1. 2 A gyógyszerminőség rögzítése a forgalomba hozatal engedélyezése előtt Dr. Paál Tamás tudományos tanácsadó (GYEMSZI/OGYI), egyetemi tanár (SE, SZTE)"— Előadás másolata:

1 1

2 2 A gyógyszerminőség rögzítése a forgalomba hozatal engedélyezése előtt Dr. Paál Tamás tudományos tanácsadó (GYEMSZI/OGYI), egyetemi tanár (SE, SZTE) Figyeljék a jelet! Rezidens törzsképzés, Gyógyszerészi Kémia

3 3

4 4 Gyógyszer forgalomba hozatalának engedélyezése: szakmai oldal A benyújtott doku- mentáció (minta) értékelése Minőség (anyagok és a készítmény) Relatív ártalmatlanság és hatásosság: terápiás előny/kockázat

5 5 Alaphelyzet: Szakgyógyszerész: magas képzettség Vannak hazai beadványok Szakértői munka, értékelő jelentés készítése HOGYAN?

6 6 Az előadás azt a logikát igyekszik bemutatni, ahogyan a szakmai gyógyszer- értékelést (=-kutatást) végezni (és dokumentálni) kell GYÁRTÁS MINŐSÉG FARMAKO- LÓGIA TOXIKO- LÓGIA KLINIKA ezeket csak összefüggé- seikben lehet értékelni!

7 7 A forgalomba hozatali engedély iránti beadvány követelményrendszere Európai Unió Közösségi jogszabályok ICH -CTD (International Conference of Harmonisation, tk. a Common Technical Document: közös „műszaki” [szakmai] dokumentáció)

8 8 CTD Regionális információ Nem-klinikai áttekintés Nem-klinikai összefoglaló Klinikai áttekintés Klinikai összefoglaló Minőségi összefog- laló M3 Minőség M4 Nem-klinikai tanulmányok jelentései M5 Klinikai tanulmány- jelentések M1 Nem része a CTD-nek CTD M2

9 9 A továbbiakban a CTD alapján Modul 1: Helyi/Regionális: beadási formanyomtatvány, címke, orvos- és betegtájékoztató Modul 2: Összefoglalások (minőség, nem- klinikai, klinikai vizsgálatok) utóbbi kettő: rövidített és részletes: be kell mutatni a kutatás- fejlesztés logikáját is! Modul 3: A minőség rögzítése, részletes Modul 4: Nem-klinikai tanulmány-jelentések Modul 5: Klinikai tanulmány-jelentések

10 10 Szabályozás Indirekt módon: jogszabály az engedélyezésre benyújtandó adatok struktúrájáról Útmutatók („soft law”: EU, ICH) a részletekről (nagyon sok)

11 11 Az előadás új gyógyszerekről szól Ismert hatóanyagú, generikus vagy növényi gyógyszerekkel most nem foglalkozunk

12 12 A továbbiakban: Modul 2 és 3 együtt, nem tárgyalva a biotechnológiai eredetűeket Hatóanyag(ok) Készítmény Mindkét esetben: Jellemzés/Kifejlesztés indoklással! Gyártás részletesen! Minőség-ellenőrzés indokolva Referencia-anyagok nem is olyan egyszerű Tartály miért az, miért jó Eltarthatóság elmélet és gyakorlat…

13 13 Első rész: Gyógyszer- (ható)anya- gok (S)

14 14 Gyógyszeranyag 1. Általános információ Nomenklatura INN (nemzetközi szabadnév: WHO International Non-Proprietary Name), ha nincs: gyógyszerkönyvi (ha van) kémiai cég-kód (ha van) más nevek (ha vannak) CAS bejegyzési szám

15 15 Álljunk meg egy szóra! Gyógyszerkészítmény neve „Általánosan használt név” és nemzetközi szabadnév (WHO INN)

16 16 A gyógyszerkészítmény neve a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott elnevezés, nem összetéveszthető az általánosan használt névvel, lehet fantázianév olyan ált. használt név, amit védjeggyel vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultjának a nevével kombinálnak általánosan használt név: a WHO által adott INN, ha nincs: más közönséges (nem védjegyzett) név

17 17 WHO INN International Non-proprietary Name = nemzetközi szabadnév (több nyelvű változat, angol és latin is) Például: cefadroxilum: WHO INN Duracef kapszula: védjegyezett név Cefadroxil Merck kapszula: olyan név, amit a nemzetközi szabadnévből és forg. eng. jogosultja nevéből képeztek

18 18 Pedig néha furcsán cseng… CARDURA (a Kard ura?) E-Z-CAT (az meg dog?) CANDIBENE és CURIOSIN (mire kiváncsiak?) HEVIZOS (ez most hévizi iszap vagy Herpes Virus Zoster elleni szer?)

19 19 Gyógyszeranyag 1. Általános információ Kémiai szerkezet szerkezeti képlet a relatív és abszolút sztereokémia feltüntetésével összegképlet relatív molekulatömeg

20 20 Új anyagnál természetesen az első lépés a szerkezet igazolása furosemid SO 2 NH 2 HOOC Cl NH-CH 2 O paroxetin furosemid

21 21 Gyógyszeranyag 2. Gyártás Gyártók valamennyi (rész)gyártó(hely) feladata, címe pontos azonosítás (csarnok, készülék!)

22 22 Szintézis – hogyan dolgozom ki 1 „Készen van” a szintézis, de Tárgyalni kell a robosztusságot = kritikus lépések, amelyek kihatnak a minőségre Addig nem hagyom abba a témát, amíg ezt magam is meg nem teszem (annak tudatában, hogy méretnövelés lesz = kisebb változások!) t, p, oldószer, reagens-felesleg és –adagolási sebesség, katalizátorok…

23 23 Szintézis – hogyan dolgozom ki 2 Útmutató: várhatóan kritikus lépések (amit kontrollálni kell)) több komponens bekeverése fázisváltás/szeparáció pH, hőmérséklet-változás amikor egy alapvető (térhelyzetű) elem kialakul ballaszt eltávolítása

24 24 Szintézis – hogyan dolgozom ki 3 A kritikus lépésekre IPC-tervezet kell („gyártásközi ellenőrző vizsgálat”) kidolgozása (végső: kísérleti üzemi gyártás) Más most: milyen átdolgozási (reprocessing, reworking) lehetőségek vannak

25 25 Angol: reprocessing, reworking Valami ok miatt a gyártási tétel tisztasága nem megfelelő (szennyezettebb) Reprocessing: olyan átdolgozás, ahol megismétlem a standard tisztítási eljárást (pl. átkristályosítás) Reworking: egy új tisztítási eljárást is beiktatok

26 26 Szintézis – hogyan dolgozom ki 4 Meg kell határozni: hol kezdődjön majd a GMP. Ehhez minden szintézis-lépést értékelni kell: mennyire „lényeges” a minőség szempontjából (pl. az aktív struktúra kialakulása) Sőt: gondoljak rá, hogy minden bevitt anyagot később értékelni fognak abból a szempontból is, hogy tartalmaz-e átvihető szennyezéseket – rögzítsem a pontos minőségeket (nem csak hivatkozás!)

27 27 Példa: melyik az a szintézis- lépés, amely során kialakul a szerkezetnek a – gyógyszerhatás szempontjából meghatározó - eleme Egy D-vitamin-analóg szintéziséről van szó Mi az a szerkezeti elem, amely elengedhetetlen?

28 28 Vitamin D 22-dihidro-ergocalciferol (D 4 ) ergocalciferol (D 2 ) cholecalciferol (D 3 ) sitocalciferol (D 5 )

29 29 A kondenzált gyűrűrendszer elengedhetetlen elem Ezt jelölöm meg olyan lépésként, amikor kialakul a hatás szempontjából fontos szerkezeti elem, legkésőbb itt kezdődjön a GMP!

30 30 Izomerek Térszerkezet: meghatározás (absz. és rel.) – de nem elég! Értékelés: lehet-e más is  szennyezésvizsg. Racemát vagy az egyik? (kérdés,  PK,  PD) döntés: beszéljünk róla – hallgassuk el? citalopram – escitalopram sztereokémiai stabilitás –ha gyors interkonverzió: in vivo is lehet  metabolizmus –ha lassú:  PD,  PK mert lehet, hogy eltérő hatás vagy a PK,  tox. (3 hó + peri- és postnatális legalább 1 dózisban),  humán klinika De nem a tautoméria!

31 31 Fizikai szerkezet 1 Szemcseméret (kérdés: gyógyszerforma,  PK) mert –kioldódás, biohasznosulás? –feldolgozhatóság? –stabilitás? –CU (a hatóanyagtartalom egyneműsége a gyógyszerforma-egységekben)? –külső? drazsé elektronmikro- szkópos képe

32 32 Fizikai szerkezet 2 Polimorfia (kérdés: gyógyszerforma,  PK) ebben a kutatási fázisban tisztázni kell: melyik stabil, metastabil, hogyan alakul át (a DSC nem elég!) és  gyógyszerforma,  PK mebendazol C instabil  A stabil (nedvesség), de rágótablettából csak a C oldódik ki Más kristálymódosulat: az eltarthatósági idő is változhat szilárd gyógyszerforma esetén

33 33 Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Szennyezések Szintézis-köztitermék (mellékreakció, a kiindulási anyaggal bevitt, katalizátorból fémszennyezés, izomerizálódás) Oldószermaradványok Bomlástermékek Referencia a nem-klinikai (toxikológiai) modulra!

34 34 Szennyezések csoportba sorolni, indokolni kell kiindulási anyagból intermedier szintézis- melléktermék oldószer-maradvány nyomelemek (katalizátorból) bomlástermékek gyorsított stab. vizsg. tartályból szűrőkből, szén… Készítmény segédanyag-reakció Később a tox. minták, a klin. minták, a kísérleti üzemi, majd egyes nagyüzemi tételek összehasonlítása

35 35 Szerves szennyezések Be kell mutatni: mik az azonosított szennyezések, szokásos és vállalt maximális mennyiségük A nem azonosított szennyezések vállalt összmennyisége  stabilitási vizsgálatok, méretnövelések, legvégső limit a kísérleti üzemi robosztusság után

36 36 Szennyezésvizsgálati szabály 1.Jelezni kell, hogy jelen van (ismeretlen) szennyezés: max. napi adag  1 g: 0,1%;  1 g: 0,05% 2. Azonosítani kell: max. napi adag  1 mg: 1%; 1-10 mg: 0,5%; 10 mg- 2 g: 0,2%;  2 g: 0,1% 3. Toxikológiailag jellemezni kell: max. napi adag  1 mg: 1%; mg: 0,5%; 100 mg-2 g: 0,2%;  2 g: 0,15% genotox. (in vitro mutagen. + kromoszóma-aberráció), egyszeri dózis, ismételt dózis 1-3 hó 34

37 37 Mi következik a szennyezésvizsgálati szabályból Ismerni kell a napi adagokat! (már legalább az első farmakológiai kísérleteken túl vagyunk) úgy kell „megmérni”, hogy nem tudjuk, mi az! Végül óhatatlanul területnormalizáció, ehhez jó detektálás-választás és értékelés! Szerkezet-hatás elemzés alapján egyes szennyezésekre az előzőeknél szigorúbb határértékek! Példa a következő diákon!

38 38 Fenacetin és egy szennyezése… 1 CH 3 –CH 2 -O NH-C-CH 3 O NH-C-CH 3 O Cl fenacetinintermedier- szennyezése: p-klór-acetanilid Azt állítom, hogy erre a főszabályból eredőnél szigorúbb követelmény kell! Miért?

39 39 Fenacetin és egy szennyezése… 2 CH 3 –CH 2 -O NH-C-CH 3 O NH-C-CH 3 O Cl fenacetinintermedier- szennyezése: p-klór-acetanilid CH 3 –CH-O CH 3 –CH 2 -O OH NH-C-CH 3 O N-C-CH 3 O HO fenacetin metabolizmus

40 40 A p-Cl-acetanilid szennyezés értékelése miután tudjuk, hogy e szennyezés esetében csak a hidroxámsav-típusú (nagyon toxikus anyagot eredményező!) metabolizmus lehetséges, e szennyezést nem tekinthetjük közömbösnek = a „szokásosnál” szigorúbb limit kell!

41 41 Oldószermaradvány 3 oldószerosztály: kerülendő! benzol, klóretánok… limitált klórmetánok, metanol, etilénglikol, acetonitril… kevéssé toxikus Minderre limitek, az egyszeri és napi adagtól függ, van abszolút limit is pl. acetonitril limit 410 ppm

42 42 Oldószermaradvány, példák Benzol (1. osztály!) –pl. Grignard-reakció mellékterméke is lehet (Ph-Mg- halogenid, a felesleg hidrolízise) Mezilát anionú hatóanyagot tartalmazó gyógyszerben etanol-maradvány: a gyógyszerformában etil-mezilát keletkezik! CH3-SO 2 O- metánszulfonsav-származék, etil-mezilát mutagén (Megtörtént eset) beadvány: a hatóanyag „nedvességtartalma”: 99,2% etanol, 0,1% víz. Mi a többi? abszolút etanol volt, s akkor lehet, hogy benzol?

43 43 Toxikus nehézfém katalizátorokból Itt is 3 osztály (50 kg, 20 m 3 /24 h lélegzetvolumen, 8/24 h munkaidő) 1.Nagy biztonsági kockázat (főleg karcinogén) 2.Kis biztonsági kockázat 3.Nincs lényeges kockázat

44 44 Toxikus nehézfém-limitek Pl. krónikus gyógyszeralkalmazás 1. osztály Pt, Pd, Ir… (az egész csoportra összesen) orális 2,6 ppm parenterális 0,25 ppm 2. osztály pl. u.ez Mo 5 és 2,5 ppm; Ni 20 és 2 ppm, Fe 250 és 25 ppm Ha 30 napnál rövidebb ideig alkalmazzák a gyógyszert: indoklással több is lehet = a végső limit kísérleti üzemi mintából A gyógyszeralkalmazás ismeretében

45 45 Gyógyszeranyag 4. Minőségellenõrzés Minőségi követelmények Valamennyi vizsgálat elfogadhatósági kritériumai A minőségellenőrző módszerek leírása Valamennyi módszer Az analitikai módszerek validálása Megfelel-e ennek az a tétel, amiből a toxikológiát csinálták? 25

46 46 Gyógyszeranyag 4. Minőségellenőrzés Egyszerűsített módszervalidációs séma Azonosság Szennyezések Tartalom kvanti. limit Torzítás Pontosság Reprodukálh Szelektivitás Kimut. határa + Kvanti. határa + Linearitás + +

47 47 Gyógyszeranyag 4. Minőségellenőrzés A minőségi követelmények indoklása Miért éppen akkora a követelmény? Gyógyszeranyag 5. Referencia- anyagok Honnan szerezhetők be, kritériumok a primer és szekunder standardokhoz, ki biztosítja majd?

48 48 Hatóanyag-stabilitás Specifikus analitikai módszer kell… …de még nem tudom, hogy milyen bomlásterméket keresek! Háromféle: 1.„Stressz” (inkább: a bomlási utak meghatározása,  60 o C,  75% RH, oxidáció, fotolízis, hidrolízis…) 2.Gyorsított 3.Tárolási (forgalmazás közben is lehet)

49 49 Gyorsított hatóanyag-stabilitás Alig a tárolási körülmények fölött pl. 40 o C, 75% RH, 6 hónap Nem homogén fázisú kinetika, több folyamat, több bomlás, extrém ΔH # - különbségek esetén nagy hőmérsékleten más bomlás!

50 50 Gyógyszeranyag 6. Tartályok és lezárásuk Közvetlen csomagolóanyagok: leírás, eredete, jellemzés, minőségi követelmények (Ph. Eur!), méretek Külső csomagolóanyagok: leírás A csomagolás megválasztásának indoklása

51 51 Tanulságok a gyógyszeranyag- fejezetből Mindez az új anyagra vonatkozott, de az ismert anyagé sem sokkal egyszerűbb... Szó sincs már arról, hogy “veszek gyógyszeranyagot a piacon és megvizsgálom a Gyógyszerkönyv szerint”, majd nyugodtan gyártok belőle... Ph.Hg.VIII: ismernem kell a gyártót is, s GMP!

52 52 Második rész Maga az új gyógyszer- készítmény (P)

53 53 Készítmény Leírás, összetétel A gyógyszerforma leírása Alkotók, mennyiségük adagolási egységenként (ha rámérés: indoklással), hivatkozás minőségükre, szerepük („Hát nem mindegy az magának?”) Kísérő oldószer (ha van) A tartály és záróelem leírása

54 54 Készítmény Gyógyszerészi fejlesztés (a hatóanyag fizikai-kémiai sajátságai és a terápiás cél összevetése, a gyógyszerforma- optimalizálás bemutatás) „Design space”: tervezési határtér biohasznosulás-jellemző = = f(változható gyártáskörülmények) Pszeudo-fiz.kém. összefüggések vs. matematikai görbejellemzők?

55 55 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés Komponensek A hatóanyag kompatibilitása a segédanyagokkal A segédanyagok megválasztásának indoklása, tulajdonságaik, azok ingadozása és ennek hatása a készítmény biofarmáciai sajátságaira

56 56 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés A formulálás állomásai (különbség a klinikai mintától, ha van!). In vitro kioldódási és in vivo adatok összevetése Rámérések indoklása

57 57 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés A tartály és zárása Megfelel-e eltartásra, szállításra és a gyógyszer-alkalmazásra? anyagának kiválasztása fény- és nedvességvédő hatás kompatibilitás a gyógyszerrel (mindkét irányban!) reprodukálható adagolás?

58 58 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés Kompatibilitás A készítmény kompatibilitása (beadás elõtti oldószer, adagoló-eszköz - pl. elszínezõdés, hatóanyag-kiválás, zavarosodás, szorpció). A címkén vagy tájékoztató iratokban mondottakkal összhangban van?!

59 59 Készítmény 4. A segédanyagok ellenőrzése Emberi vagy állati eredetű segédanyagok A forrás jellemzése, a fertőző ágens (baktérium, vírus, zselatin: TSE!) kizárására vagy kiszűrésére tett intézkedések, esetleges vizsgáló módszerek Új segédanyagok Hatóanyag-szintű minőségi és toxikológiai modul kell!

60 60 Készítmény 5. Minőségellenőrzés Minőségi követelmények A Ph. Eur. cikkelyeit és fejezeteit kövesse Megkülönböztethetők gyártás utáni (“felszabadítási”) és a lejárati idő végén is érvényes minőségi követelmények (ezt részletezni és indokolni kell) Hatóanyagtartalomnál a ± 5%-nál nagyobb limiteket indokolni kell

61 61 Készítmény 7. Tartály és záróelem Közvetlen csomagolóanyagok: leírás, eredet, jellemzés, minőségi követelmények, méretek Külső csomagolóanyagok: leírás A csomagolás megválasztásának indoklása

62 62 Mit várunk el a gyógyszer közvetlen csomagolóanyagától? nedvesség fény gyógy- szer- anyag kioldódó anyag

63 63 Itt vagy a drazsírozás, vagy a csomagolás rossz…

64 64 Készítmény 8. Eltarthatóság A hosszú távú (részben az engedélyezés utáni) vizsgálati terv (végleg csak ez fogadható el! A fizikai-kémiai összefüggések homogén fázisra vonatkoznak…) A gyorsított stabilitási vizsgálatok (ezzel kell kezdeni, s általában csak ezek vannak készen benyújtáskor!)

65 65 Tanulság...és ez csak az egyik modul volt! Az engedélyezés- hez szükséges gyógyszerkuta- tás/értékelés: külön szakterületté vált!

66 66 Mert: értékelni is összefüggéseiben fogják! Gyógyszerértékelés = a különböző tudományágak által nyert eredmények közötti összefüggések felismerése

67 67 Egyetlen példa Penicillin porampulla üvegcsében — most csak egy minőségi követelményét értékelem (megengedett víztartalom)

68 68 Penicillin porampulla üvegcsében Minőségi rész: a nedvességtartalom (víz) legfeljebb 2,5 % — mi mindent nézek ennek értékeléséhez végig? Önmagában mint nedvességtartalom: elfogadható lenne... Az analitikai módszer (nem Karl Fischer) is jónak tűnik Azonban eszembe jut: nézzek utána:

69 69 Penicillin porampulla üvegcsében - mit nézzek meg? A fő bomlás: hidrolízis Mekkora volt a víztartalom abban a mintában, amellyel a stabilitási vizsgálatokat végezték (netán jóval kevesebb, mint 2,5 %?) A víztartalom a klinikai vizsgálati mitákban? ( ugyanaz a kérdés, mert a túlérzékenységi reakció a bomlás- termékekre, főleg a penicillinpolimerekre nagyobb)

70 70 Aminopenicillin-bomlástermék, mint „előhívó” (eliciting) antigén Az egyik penicillin béta-laktámja reagál másik penicillin oldalláncán lévő aminocsoporttal, ennek béta-laktámja újabb aminocsoporttal stb. Így oligomerek (n = 4-8) jönnek létre) (Milyen kötések keletkeznek?) Ezek ugyan még kis molekulák antitestképződéshez, de már meglévő (bomlatlan penicillin esetében klinikai reakciót nem okozó) antitestekkel reagálnak, s anafilaktoid reakció (egyik tünete: láz!) jelentkezik -CO-NH-, azaz peptid!

71 71 Ampicillin-oligomerizáció C=O HN

72 72 Penicillin porampulla üvegcsében, 2 Egyébként, van-e adat a klinikai vizsgálati tervben/jelentésben arról, hogy a feloldás után mennyi idő múlva adták be az injekciót? ( hidrolízis ! Elő volt írva, hogy max. mennyit állhat az oldat beadás előtt ?) Egyáltalán: mérték a bomlás mértékét a feloldás során? És ennek a hőmérséklet- függését?) ( Ha nem, értékelhetők-e egyáltalán a klinikai biztonsági (mellékhatás) adatok? )

73 73 Penicillin porampulla üvegcsében, 3 S mi van erről az alkalmazási előiratban? Szóba kerül, hogy oldás után azonnal felhasználandó? Szóba kerül ez, amikor a más infúziókhoz való keverést és lassú infúzióként való beadást tárgyalja orvosi szempontból?

74 74 Tehát: Egyetlen minőségi követelmény értékeléséhez szinte végignéztem a teljes (toxikológiai, klinikai, kísérőiratok, stb.) gyógyszer- beadványt, konzultáltam a többi szakértővel...

75 75 Köszönöm a figyelmet!


Letölteni ppt "1. 2 A gyógyszerminőség rögzítése a forgalomba hozatal engedélyezése előtt Dr. Paál Tamás tudományos tanácsadó (GYEMSZI/OGYI), egyetemi tanár (SE, SZTE)"

Hasonló előadás


Google Hirdetések