Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Neuropeptidek a stresszreakcióban és az emocionális viselkedésben Dr. Kovács Krisztina Molekuláris Neuroendokrinológiai Laboratórium, MTA KOKI 2012.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Neuropeptidek a stresszreakcióban és az emocionális viselkedésben Dr. Kovács Krisztina Molekuláris Neuroendokrinológiai Laboratórium, MTA KOKI 2012."— Előadás másolata:

1 Neuropeptidek a stresszreakcióban és az emocionális viselkedésben Dr. Kovács Krisztina Molekuláris Neuroendokrinológiai Laboratórium, MTA KOKI 2012.

2 CRH CRH receptorok CRH család: urocortinok CRH család funkcionális heterogenitás Genetikailag módosított egér modellek ACTH elválasztást szabályzó egyéb neuropeptidek CRH és AVP Stressz és a stresszválasz Anxietás, depresszió és CRH

3 Selye explains STRESS – induced activation of HPA axis Nature, July 4, A Syndrome produced by Diverse Nocuous Agents “…. a typical response appears, the symptoms of which are independent of the nature of the damaging agent… and represent rather a response to damage as such” H. Selye

4 Mi történik akut stresszben? Hormonok? Vércukor? Metabolizmus? Légzés? Alvás? Szex? Magatartás? Szivritmus?

5 Megközelítés TOP-DOWNBOTTOM-UP Microarray IMO -109 gén expressziója változik a 6016-ból (Lee et al, MolBRE,2005)

6 IMO Stress-related changes of gene expression in hypothalamus GenBank ID Fold Gene Function AI Scamp2 Secretory carrier membrane protein 2 AI Prkar1a Protein kinase, cAMPdependent regulatory, type I, a AI Tcof1 Treacher Collins Franceschetti syndrome 1, homolog AI Rps26 Ribosomal protein S26 AI Tcf4 Transcription factor 4(development, DNA binding) AI Solt SoxLZ/Sox6 leucine zipper binding protein in testis AI Atp9a ATPase, class II, type 9A (energy metabolism) AI Tapbp TAP binding protein (defense response) AI Capn10 Calpain 10 (diabetes development) AI Atp2a2 ATPase, Ca2+. Stb A találatok között egy neuropeptid sincs

7 Megközelítés TOP-DOWNBOTTOM-UP 1948: G. Harris: hipotalamusz- hipofizis-mellékvese 1950: Guillemin, Shally: HT extraktum- ACTH-CORT =CRF 1981: Vale -CRH Mi tartott ennyi ideig???????? És miért?

8 CORTICOTROPIN-RELEASING HORMON: CRH 41 aminósavból álló neuropeptid 1981 Vale et al, SALK Institute Eloszlása a központi idegrendszerben: Hipotalamusz, paraventricularis mag: PVN Továbbá: cortex, bed nucleus of stria terminalis, centralis amygdala 1.Elsősorban a hipofizis-mellékvese aktivációért felelős stresszben 2.Stresszel kapcsolatos autonom és magatartási válaszreakciók Periféria: bél, bőr, mellékvese

9 CRH neuronok eloszlása a patkány agyban

10

11 Stress BasalADX CRH expresszió a PVN parvocellularis neuronjaiban

12 Schulkin et al, TINS CRH mRNS expresszió a PVN-ben a CeA-ban és a BNST-ben- A kortikoszteron kezelés hatása

13 CRF RECEPTOROK

14 CRH RECEPTOROK “gut-brain” neuropeptid receptorok családja (calcitonin, VIP, PCAP, PTH, secretin GH-RH) GPCR - 7 TM domain Pozitivan csatolt az AC-hoz CRH R1 α, β és (c-h) Hipofizis elülső lebeny KIR: kéreg, kisagy, olf. CRH CRH R2 α, β, γ (human) Perifériás szövetek (sziv, vázizomzat, GI) KIR: septum, HT (PVN) Choroid plexus UCN I, II, III. 2 különböző gén kódolja: crfr1 és crfr2 Splice variánsok Különböző szöveti eloszlás Species különbségek = 70%

15 Piros: CRH1R Kék: CRH2R CRH RECEPTOROK ELOSZLÁSA A PATKÁNY AGYBAN

16 40 aminosavból álló neuropeptid CRF család tagja 1995-ben fedezte fel Nagy affinitással kötődik a CRFR1, CRF2Ra, CRFRb-hez Hatásai: csökkenti az étvágyat, anxiogén hatású, hat a szülésre és a placentára, immunmoduláns KIR: Edinger Westphal nucleus UROCORTIN Periféria: emésztőtraktus,szívizomsejtek, reproduktiv (here), immun rendszerben (lép)

17 Urocortin expresszió egér agyban Kozicz

18 Urocortin-immunreaktivitás a patkány középagyban: EW Bittencourt et al.JCN, 1999

19 Az Urocortin és a CRH eloszlása nem fed át- különböző funkció? Az Urocortin mRNS eloszlása patkány agyban Skelton et al. Regul Peptides 2000.

20 UROCORTIN II (UcnII) (stresscopin-related peptid) 38 aminósav A CRF család tagja Felfedezése: Vale, Reyes, Salk Nagy affinitás a CRF2R-hoz, de nem kötődik a CRF1R-hez Csökkenti az étvágyat, specifikusan az éjszakai táplálékfelvételt Nem fokozza a motoros aktivitást Eloszlása: PVN (magno) Nucleus arcuatus, Locus ceruleus, NTS

21 UCN II mRNS expresszió a patkány agyban Paraventricularis mag, magnocellularis subdivizió Locus ceruleus Facial motor nucleus (VII)

22 Ucn II microinjekció hatására aktiválódó agyterületek Reyes T M et al. PNAS 2001;98: ©2001 by The National Academy of Sciences

23 Effects of central Ucn II on food intake and gross motor activity. Reyes T M et al. PNAS 2001;98: ©2001 by The National Academy of Sciences

24 hUCN II (icv) hatása patkány táplálékfelvételi magatartására

25 Csökkenti az éjszakai evés mértékét Nem változtatja az evés frekvenciáját UCN II hatására kevesebbet esznek és lassabban Növeli a jóllakottsági hányadost (min/g) Csak nagy dózisban okoz „iz averziót” Az UCN II:

26 hUCN II (icv) hatása patkány folyadékfelvételi magatartására

27 UROCORTIN III (UcnIII) (egér) Stresscopin (humán) 38 aminosav A CRF család tagja Felfedezése: EST human public gene library, 2001 Vale Magas affinitásal kötődik a CRFR2-höz de alig a CRFR1-hez Eloszlása: KIR: hipotalamusz, agytörzs, amygdala, lateral septum, BNST Periféria: vékonybél, hasnyálmirigy, bőr

28 Urocortin III mRNS eloszlása a patkány agyban Li et al J Neurosci 22: 991, 2002

29 Copyright ©2002 Society for Neuroscience Li, C. et al. J. Neurosci. 2002;22: Figure 1.

30 UCN III mRNS UCN III -ir UCN III rostok (ventromedial nucleus, medial preoptic nucleus, and ventral premammillary nucleus) UROCORTIN III neuroanatómia

31 UCN III rostok a hipotalamuszban

32 UCN III rostok eloszlása az extrahipotalamikus területeken Az UCN III rostok eloszlása +/- megegyezik a CRF R2 eloszlásával a rágcsálók agyában. Funkciója a táplálékfelvétel-metabolizmus ill. a neuroendokrin szabályozásban lehet.

33 CRHUCNUCN-IIUCN-III CRF-R1CRF-R2

34 És ez még tovább bonyolódik……….. CRF binding protein Solubilis CRF receptor

35 CRF binding protein = CRF BP 37 kDa glycoprotein az agyban és a hipofizisben Megtalálható a májban és a keringésben is, ahol inaktiválja a CRH-t Védelem a hipofizis-mellékvese tengely túlstimulásától (terhesség)

36 Solubilis (s) CRFR2α Chen et al. PNAS 102: 2620, 2005

37 Expression of CRFR2 and sCRFR2 mRNA in mouse brain and pituitary

38 Presence of sCRFR2-like ir in the mouse brain by using immunohistochemistry and RIA principal output neurons of the olfactory bulb (A) medial septal nucleus (B) BLA (C) Cortex layers 5 and 2/3 (D) red nucleus (E) rostok: PVN (F) CRFR1-t expresszáló területeken található

39 sCRFR2 protein may modulate ligand activity by either competing with the full-length membrane receptors for available ligand or by presenting the ligand or prolonging its action. A solubilis CRFR2 feltételezett szerepe

40 CRHUCNUCN-IIUCN-III CRF-R1CRF-R2 sCRF-R2α CRF-BP

41

42 ANTAGONISTÁK

43 A CRH és a CRF család peptidjeinek valamint a CRH receptorok eloszlása- ÖSSZEFOGLALÓ

44 PARVOCELLULÁRIS CRF Enkephalin CCK Angiotenzin II Neurotenzin Galanin VIP/PHI Vazopresszin Különböző neuropeptidek ko-lokalizációja a hipotalamusz paraventricularis magjában

45 A vazopresszin potencírozza a CRF hatását a hipofizis kortikotrop sejtjein

46 Vazopresszin receptorok V1 (V1a-R) V3 (V1b-R) V2 (V2R) VaszkulárisRenálisHipofizeális 424 AA, GPCR Kd= 0.5 nM Phospholipase C

47 AVP Hipofizis hátsó lebeny Agytörzs gerincvelő CRF Eminentia mediana

48 Intakt állatMellékveseirtott patkány Corticotropin-releasing hormon (CRH) immunreaktivitás a paraventricularis magban

49

50 Functionalis plasticitás a PVN-ben - adrenalectomia Kontroll Adrenalectomia

51 CRH+/AVP+ Végződések az eminentia mediana-ban: CRH+/AVP- 50% Normál kontroll 95%5%Adrenalectomizált Whitnall et al, Endocrinology 120:2180

52 ACTH ELVÁLASZTÁST BEFOLYÁSOLÓ PEPTIDEK, TRANSZMITTEREK CRF-41+CRF R1 receptor/ kortikotropok Vazopresszin+V1b VP receptor/ kortikotropok Oxytocin+OXY (?) receptor/kortikotropok Noradrenalin+/-CRF neuron Adrenalin- Angiotenzin II+kortikotropok CCK+hipofizis kultura, AtT20 VIP/PHI+-“- Serotonin+5HT1 5HT2 Endorfinok-CRF neuron mu és kappa opioid R GRP+ ANP/BNP/CNP-/+ GABA- Acetilkolin+CRF neuron citokinek+CRF neuron, eminentia mediana

53

54 A stresszel kapcsolatos NEUROPEPTIDEK egyéb hatásai 1.A CRH elektrofiziológiai hatásai a CRH stimulálja a neuronális aktivitást a kéregben a hippocampusban és a locus ceruleusban. a CRH gátolja a talamusz, a lateralis septum és a PVN aktivitását Felajzottság (arousal) Éberség (vigilance)

55 2. Stresszel-kapcsolatos neuropeptidek- vegetativ (autonom) hatásai A CRH centrálisan stimulálja a szimpatikus idegrendszert, fokozza a mellékvese adrenalin termelését és fokozza a noradrenerg „outflow”-t a szív a vese és a érfalak felé. Ugyanakkor a CRH gátolja a cardiovasculáris rendszert célzó paraszimpatikus idegrendszeri hatást. A CRH a periférián ezzel szemben vasodilatációt és vérnyomás esést okoz (human). A CRH fokozza a barna zsirszövetben a termogenezist, az UCP-1 expressziót és a BAT SNA-t Carlin et al PNAS 103: 3462, 2006

56 3. Stresszel-kapcsolatos neuropeptidek-gasztrointestinális hatásai CRH gátolja a gyomorsav szekréciót a gyomortartalom ürülését és a béltartalom Ttranzitját a vékonybélben ugyankkor serkenti a colon transzportot és a székletürítést. Hatása centrális és perifériás is lehet.

57 Psychoneuroendocrinology.Psychoneuroendocrinology. 1993;18(7): Blockade of pituitary-adrenal axis activation induced by peripheral immunoneutralization of corticotropin-releasing factor does not affect the behavioral response to social defeat stress in rats. Pich EMPich EM, Heinrichs SC, Rivier C, Miczek KA, Fisher DA, Koob GF.Heinrichs SCRivier CMiczek KAFisher DAKoob GF 4. Stresszel-kapcsolatos neuropeptidek-magatartási hatásai

58 A CRH fokozza a lokomotoros aktivitást (Kontextus és dózisfüggő) Nijsen et al Neuropsychopharmacology 2000 A CRH fokozza a szaglászást, mosakodást az ágaskodást (home cage), fokozza a lemerevedést (freezing), az érzelmi reakciókat és a konfliktus magatartást.

59

60 5. Stresszel-kapcsolatos neuropeptidek- neuropszichiátriai betegségek Major depresszió: Emelkedett HPA aktivitás, emelkedett cortisol szekréció, nincs DEX szupresszió. CRH mennyisége a CSF-ben emelkedett, csökkent CRH1R a frontális kéregben öngyilkos depressziósokban

61 A CRH, a stresszel kapcsolatos neuropeptidek és az addikció

62 High anxiety -HABLow anxiety – LAB Hyper emotionality Hyper reactivity Passive stress coping Elevated ACTH secretion in stress „Anxiety and depression” Hypo anxiety Active stress coping Normal ACTH response to stress Rat selection

63

64

65 High Anxiety HAB vs LAB CRH mRNAHigher after stress CRH1R= CRH 2RPVN, VMH, CeA higher AVP mRNAhigher AVP releasehigher AVP V1a receptor binding = OXY mRNA= V1R – Vasopresszin receptor antagonista (HAB patkányokban csökkenti az anxietast

66 ault.htm


Letölteni ppt "Neuropeptidek a stresszreakcióban és az emocionális viselkedésben Dr. Kovács Krisztina Molekuláris Neuroendokrinológiai Laboratórium, MTA KOKI 2012."

Hasonló előadás


Google Hirdetések