Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Hadzsiev Kinga, Polgár Noémi, Melegh Béla Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézet k RETT FENOTÍPUST MUTATÓ BETEGEK MOLEKULÁRIS GENETIKAI VIZSGÁLATA.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Hadzsiev Kinga, Polgár Noémi, Melegh Béla Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézet k RETT FENOTÍPUST MUTATÓ BETEGEK MOLEKULÁRIS GENETIKAI VIZSGÁLATA."— Előadás másolata:

1 Hadzsiev Kinga, Polgár Noémi, Melegh Béla Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézet k RETT FENOTÍPUST MUTATÓ BETEGEK MOLEKULÁRIS GENETIKAI VIZSGÁLATA

2 Történeti áttekintés  1954  Rett, A. Über ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammoniamie in Kindesalter. Wien. Med. Wschr. 116: , 1966  Rett, A. Cerebral atrophy associated with hyperammonaemia. In: Vinken, P. J., Bruyn, G. W. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: North Holland (pub.) 29: , 1977  Hagberg, B., Aicardi, J., Dias, K., Ramos, O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: report of 35 cases. Ann. Neurol. 14: , 1983  Amir, R. E., Van den Veyver, I. B., Wan, M., Tran, C. Q., Francke, U., Zoghbi, H. Y. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nature Genet. 23: , 1999

3 Andreas Rett ( )

4 Szükséges tünetek  Látszólag normális fejlődés hónap között  Születéskor normális fejkörfogat, majd csökkenő növekedési ütem  Beszéd és a kéz céltudatos használata elveszik  Sztereotip kézmozgások  Törzs remegése, amely kiterjedhet a végtagokra is  Bizonytalan, széles alapú, merev lábú/lábujjon járás

5 Támogató kritériumok  Légzési működészavarok, amelyek magukban foglalják a lélegzet elakadását, vagy apnoét, a hyperventilatiot, és levegőnyelést, amely hasi puffadást eredményezhet  EEG-eltérések – a normális elektromos minták lassulása, epileptiform minták megjelenése, továbbá a normális alvási jellemzők elvesztése  Görcsök  Izommerevség/spaszticitás/ízületi kontraktúrák kialakulása és fokozódása az életkor előrehaladtával  Scoliosis

6  Fogcsikorgatás (bruxizmus)  Kis láb (a testalkathoz képest)  Növekedésbeli visszamaradás  Csökkent testzsír- és izomtömeg (egyes felnőttekben azonban elhízásra való hajlam)  Abnormális alvásminták, nyugtalanság, ingerlékenység  Rágási és/vagy nyelési nehézségek  Az alsó végtagok rossz vérkeringése, hideg és kékes-vörös lábak  Az életkor előrehaladtával csökken az önálló hely-és helyzetváltoztatás szintje  Gyakori székrekedés Támogató kritériumok

7 Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai I.stádium (preregresszió - néhány hónap)  Korai kezdet: 6. hónaptól 1 évig  Enyhe, nem specifikus tünetek: kevesebb szemkontaktus, csökken játékai iránt az érdeklődés  „jó, csendes gyermek”,  a mozgásfejlődés elmaradása (fordulás, kúszás, mászás stb.)  izomhypotonia

8 II. stádium (regresszió, hetek- hónapok): 1-4 év  rohamos/fokozatos kezdet, gyors leromlás céltudatos kézhasználat és beszéd elvész, sztereotip kézmozgások (éber állapotban)  légzési szabálytalanságok  autisztikus jelek  nyugtalanság, ingerlékenység, alvászavarok testtartási instabilitás  a fej növekedési ütemének lassulása (3-48 hó) Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai

9 III. Stádium (posztregresszió, évek): 4-10 év  apraxia, a motoros problémák, görcsök  enyhül az ingerlékenység/nyugtalanság, kevesebb autisztikus vonás  éberség, figyelmi kör és kommunikációs készség javulnak Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai

10  IV. A stádium (korábban járóképes volt) IV. B stádium (sohasem volt járóképes) Késői motoros hanyatlás Életkor: a III. stádium elmúlását követően Időtartam: évtizedekre terjedhet Ez a stádium általában a 10. életéve után kezdődhet, és a csökkent mobilitás jellemzi. A lányok egy része abbahagyja a járást, míg mások soha sem tudtak járni. Nincs hanyatlás a gondolkodásban, a kommunikációban vagy a kézügyességben. Az ismétlődő kézmozgások csökkenhetnek. A scoliosis a legjellemzőbb és a leginkább meghatározó tünet. A tekintettel mutatás általában javul. Az izomzatra jellemző a rigiditás (merevség) és a dystonia (fokozott izomtónus abnormális végtag- vagy törzshelyzetekkel). A pubertás a várható életkorban kezdődik a legtöbb lánynál Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai

11 MECP2  Xq28  4 exon  Protein: aminosav ~ 53 kD  Gén reguláció (DNS metiláció és hiszton deacetiláció)  KIR expresszálódik  RettBASE  T158M MBD mutációk súlyosabb vs missense enyhébb

12 MECP2 MUTÁCIÓK

13 Atípusos Rett szindróma Megőrzött beszéd forma (Zapella variant): Megőrzött beszéd forma (Zapella variant): beszéd lassú visszaépülése, normál fejkörfogat, autisztikus viselkedés, 3 stádium, átmenetileg kéz sztereotípia Korai görcs forma (Hanefeld szindróma): Korai görcs forma (Hanefeld szindróma): igen korai csecsemőkorban (3-6 hét) megjelenő, később gyakran terápia rezisztens epilepszia „Csonka forma”: „Csonka forma”: enyhébb fenotípus, későbbi gyermekkorban fellépő regresszió Kongenitális forma Kongenitális forma: megszületéstől fennálló progresszív enkefalopátia

14  Hanefeld 1985  Korai infantilis spasmus, hypsarrythmia és súlyos fejlődésbeni elmaradás  MECP2- egy betegben sem  CDKL5 mutációk „Korai görcs” forma

15 Tünetek  Első tünetek < 3 hó epilepszia izomhypotonia látásfejlődés elmaradás  Súlyos fejlődésbeli késés ritkán regresszió  Kéz sztereotípiák, apraxia  Autisztikus viselkedésjegyek

16 Tünetek-CDKL

17 Észlelt MR eltérések Bahi-Buisson, N. et al. Brain : ; Betegek ~ 20% nincs MR eltérés

18 CDKL5  Xp22.3-p21.3, 21 exon  Protein: 1030 aminosav, ~116kDa  Kb. 25 ismert mutáció  Agy, thymus, testis  MeCP2 interakció

19 CDKL5 MUTÁCIÓK

20 Atípusos Rett szindróma Megőrzött beszéd forma (Zapella variant): Megőrzött beszéd forma (Zapella variant): beszéd lassú visszaépülése, normál fejkörfogat, autisztikus viselkedés, 3 stádium, átmenetileg kéz sztereotípia Korai görcs forma (Hanefeld szindróma): Korai görcs forma (Hanefeld szindróma): igen korai csecsemőkorban (3-6 hét) megjelenő, később gyakran terápia rezisztens epilepszia „Csonka forma”: „Csonka forma”: enyhébb fenotípus, későbbi gyermekkorban fellépő regresszió Kongenitális forma Kongenitális forma: megszületéstől fennálló progresszív enkefalopátia

21 FOXG1  14q13  Protein: 476 AS  Transzkripciós faktor (represszor)  KIR  Kong. Rett szindr.

22 FOXG1 MUTÁCIÓK

23 MÓDSZEREK  199 érintett és 73 hozzátartozó perifériás vérből izolált DNS mintái  Az érintett gének molekuláris analízise során: DNS izolálás perifériás vérből polimeráz láncreakció bidirekcionális DNS szekvenálás MLPA

24 ANYAG ÉS MÓDSZER  199 Rett szindróma jeleit mutató beteg MECP2 tesztelés – 52 megerősítő diagnózis CDKL5 tesztelés – 2 megerősítő diagnózis FOXG1 tesztelés  MLPA vizsgálat – 2 megerősítő diagnózis

25 Rett fenotípus Mutációs (43)Negatív (74) – 9 fiú I. stNeg 44,2% Lassú 51,2% Izomhypotonia 4,65% Neg: 27,39% Lassú 71,23% Izomhypotonia 1,36% II st. kezdete19,9 hó (6-48 hó)21,39 hó (3-66 hó) nincs regr 14(19,17%) DysmorphiaMikrokefália 74,4% Kis kéz/láb 46,5% Arcaszimm 34,8% Scoliosis 32,5% Egyéb Negatív 4,65% Mikrokefália 41% Scoliosis 23.2% Dyscrania 15% Kis kéz/láb 12,3% Egyéb Negatív 17,8% Neurol tünetSztereotípia 76,7% Epilepszia 44,1% Kóros reflex 37,2% Izomhipotónia 34,8 % Egyéb Enyhe fenotípus 4,65% Sztereotípia 49% Epilepszia 42,4% Izomhipotonia 50,6% poz. kop. MR 21,9% Negatív 4% Klassz. fenotíp. 16,2% Életkor vizsgálatkor 6,8 év (21-2 év)5,3 év (0,75-18 év) 11 beteg egyéb diagnózis


Letölteni ppt "Hadzsiev Kinga, Polgár Noémi, Melegh Béla Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézet k RETT FENOTÍPUST MUTATÓ BETEGEK MOLEKULÁRIS GENETIKAI VIZSGÁLATA."

Hasonló előadás


Google Hirdetések