Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A kemoterápiás gyógyszerek hatásának fokozása Turmeric Force- szal a hasnyálmirigy karcinóma, a glioblasztóma multiforme és a medulloblasztóma ráksejtekben.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A kemoterápiás gyógyszerek hatásának fokozása Turmeric Force- szal a hasnyálmirigy karcinóma, a glioblasztóma multiforme és a medulloblasztóma ráksejtekben."— Előadás másolata:

1 A kemoterápiás gyógyszerek hatásának fokozása Turmeric Force- szal a hasnyálmirigy karcinóma, a glioblasztóma multiforme és a medulloblasztóma ráksejtekben Steven J. Melnick, Ph.D., M.D.

2 Háttérinformációk

3 Turmeric Composition Apoláros frakció Oxidált szeszkviterpének ar-turmeron α-turmeron β-turmeron Turmerol Ar(aromatic)-Turmerol Atlanton Szeszkviterpének α-Zingiberen β-Bisabolen β-Szeszkvifellandren ar-Kurkumen Szemipoláros frakció Kurkuminoidok Kurkumin Demetoxi-kurkumin Bisz-demetoxi-kurkumin

4 A kurkumin rákellenes hatása a hasnyálmirigy karcinóma sejtekben

5 Hasnyálmirigyrák Az egyik legagresszívebb és leghalálosabb rosszindulatú daganat. Magas halálozási arány (5 évnél hosszabb ideig kevesebb, mint 3 % marad életben, az átlagos túlélési időszak kevesebb, mint 6 hónap). A hasnyálmirigyrák az egyik leggyakrabban az USA-ban fordul elő ( emberből 13, szemben Indiával, ahol emberre 1,8 megbetegedés jut). A kemoterápiás kezelések még műtéti beavatkozással és sugárterápiával kombinálva sem eredményeztek jelentős javulást. A gemcitabine, a legújabb hasnyálmirigyrák-ellenes gyógyszer csupán a klinikai választ javította, a túlélési időt nem. A hasnyálmirigyrák kemopreventív szerekkel (pl. kurkumin) történő kiegészítő kezelésére kidolgozott új statégiák bizalomra adhatnak okot.

6 A kurkumin és a rákellenes gyógyszerek citotoxicitása a PANC10.05 és a PL45 típusú hasnyálmirigyrák sejtekben ___________________________________________ HatóanyagPanc-10.05PL45 (IC 50, μM)(IC 50, μM) ___________________________________________ Ara-C 8 10 Kurkumin1015 Doxorubicin>20>20 Etoposide Taxol Vinblastine Gemcitabine ____________________________________________

7 A középérték-hatás és dózis-hatás görbék igazolják a kurkumin szinergikus hatását az Ara-C-vel és az etoposide- dal a PANC10.05 típusú hasnyálmirigyrák sejtekben Ara-C/KurkuminEtoposide/Kurkumin

8 A középérték-hatás és dózis-hatás görbék igazolják a kurkumin szinergikus hatását a tamoxifennel a PANC10.05 típusú hasnyálmirigyrák sejtekben

9 Etoposide/KurkuminArc-C/Kurkumin A középérték-hatás és dózis-hatás görbék igazolják a kurkumin szinergikus hatását az Ara-C-vel és az etoposide- dal a PL45 típusú hasnyálmirigyrák sejtekben

10 A CalcuSyn Szinergia Skálát használják a szinergia elemzésére <0.1nagyon erős szinergia erős szinergia szinergia közepes-kismértékű szinergia közel additív enyhe-közepes antagonizmus antagonizmus >3.3erős-nagyon erős antagonizmus

11 Kombinációs Index értékek a kurkuminra és a rákellenes gyógyszerekre a PANC10.05 típusú sejtekben Hatóanyag-kombinációkIC 50 IC 75 Etoposide and kurkumin Doxorubicin and kurkumin Ara-C and kurkumin Gemcitabine and kurkumin Tamoxifen and kurkumin Taxol and kurkumin Vinblastine and kurkumin Gemcitabine and kurkumin

12 Korlátozó tényezők a kurkumin rákterápiás gyógyászati felhasználásával kapcsolatban Alacsony biohasznosulás a következő tényezők miatt:  Rossz felszívódás  Gyors metabolizmus  A metabolitok inaktívak?  Gyors kiürülés a szervezetből

13 A Turmeric Force™-ról

14 Turmeric Force TM A kurkuma gyökértörzsek szuperkritikus CO 2 -os és vizes-etanolos kivonata 45 %-ban turmeronokat, 11 %-ban kurkuminoidokat tartalmaz A kurkuminoidok mellett más molekulákat is tartalmaz; ezek biztosítják a kurkuma teljes hatékonyságát A bizonyítékok azt mutatják, hogy a kurkumaolajok és a kurkuminoidok kombinációja akár hétszeresére is növelheti a kurkuminoidok biohasznosulását* Ez a New Chapter Inc. cég által kifejlesztett termék 400 mg bioaktív vegyületet tartalmaz olívaolajban feloldva és lágyzselatin kapszulába töltve *Antony B, Merina B, Iyer S, et.al. Indian J. Pharm. Sci., 2008:70:

15 A Turmeric Force TM molekuláris szintű működésének bemutatása

16 A Turmeric Force TM ráksejtekben kifejtett hatásmechanizmusai A G2/M blokk és a Sub G0/G1 populáció indukciója Apoptózis előidézése A NF-κB mRNA expressziójának csökkentése Az NF-κB aktivitásának gátlása Az IL-8 expressziójának csökkentése A cyclooxygenase-2 gátlása A STAT3 gátlása

17 A Turmeric Force TM és a Gemcitabine citotoxicitása a BxPC3 és a Panc-1 típusú sejtekben hatóanyag (µg/ml)BxPC3 IC 50 (μg/ml) Panc-1 IC 50 (μg/ml) Turmeric Force 1.00   0.05 Kurkumin ± ± 0.98 Gemcitabine 0.03  >200

18 Bx-PC3Panc-1 A középérték-hatás és dózis-hatás görbék igazolják a Turmeric Force TM szinergikus hatását a gemcitabinnel a Bx- PC3 és a Panc-1 típusú hasnyálmirigyrák sejtekben

19 A gemcitabine és a Turmeric Force TM, illetve a kurkumin közötti kombinációs index értékek a hasnyálmirigyrák sejtekben SejttípusCI érték IC 50 -nálCI érték IC 75 -nálCI érték IC 90 -nál Bx-PC Panc Gemcitabine és kurkumin Gemcitabine és Turmeric Force TM SejttípusCI érték IC 50 -nálCI érték IC 75 -nálCI érték IC 90 -nál Bx-PC Panc

20 A Turmeric Force™ daganatellenes hatásai a U87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben

21 Az U87MG típusú ráksejtek jellemzői Az MGMT (O 6 -metil-guanin-DNS metil-transzferáz) magas koncentrációja (over-expressziója) BCNU-nak ellenálló, vadtípusú p53 Telomeráz-aktivitást csökkentő TMZ PTEN (foszfatáz és tenzin homológ) elégtelenség  A túlélést elősegítő, magas Akt aktiválást eredményez és növeli a TMZ-vel és az etoposide-dal szembeni ellenálló-képességet  Növeli az NF-κB szintjét, mely az MGMT-n keresztül DNS-hibák kijavítását váltja ki

22 Az etoposide, a kurkumin és ezek kombinációjának citotoxicitása az U87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben Hatóanyag koncentráció (ug/ml) Életben maradt sejtek száma (a kontroll %-ában) ETP CU ETP+CU

23 Hatóanyag koncentráció (ug/ml) Életben maradt sejtek száma (a kontroll %-ában) ETP TF ETP+TF Az etoposide, a Turmeric Force TM és ezek kombinációjának citotoxicitása az U87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben

24 A Temozolomide, a kurkumin és a kombinációjuk citotoxicitása az U87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben Hatóanyag koncentráció (ug/ml) Életben maradt sejtek száma (a kontroll %-ában) TMZ CU TMZ+CU

25 A Temozolomide, a Turmeric Force™ és a kombinációjuk citotoxicitása az U87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben Hatóanyag koncentráció (ug/ml) Életben maradt sejtek száma (a kontroll %-ában) TMZ TF TMZ+TF

26 Az Etoposide, a Temozolomide, a kurkumin és a Turmeric Force TM citotoxicitása az U-87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben VegyületIC 50 (µg/ml)IC 75 (µg/ml)IC 90 (µg/ml) Etoposide 6.50   3.53 > 200 Temozolomide >2000 Kurkumin   7.07 >200 Turmeric Force TM    0.58

27 Az etoposide+kurkumin (ETP+CU) és az etoposide+Turmeric Force TM (ETP+TF) kombináció középérték-dózis és dózis-hatás görbéi az U-87MG típusú glioblasztóma sejtekben Etoposide/kurkumin Etoposide/Turmeric Force™

28 A Temozolomide + kurkumin (TMZ+CU) és a Temozolomide+Turmeric Force™ (TMZ+TF) kombinációinak a középérték-hatás és dózis-hatás görbéi az U-87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben Temozolomide/kurkuminTemozolomide/Turmeric Force™

29 A temozolomide és az etoposide középérték-hatás és dózis-hatás görbéi az U-87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben

30 A Temozolomide+Etoposide+kurkumin (TMZ+ETP+CU) és a Temozolomide+Etoposide+Turmeric Force TM (TMZ+ETP+TF) kombinációinak középérték-hatás és dózis-hatás görbéi az U-87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben Temozolomide/Etoposide/kurkumin Temozolomide/Etoposide/Turmeric Force

31 Az etoposide és a temozolomide kombinációs indexe (CI) kurkuminnal és Turmeric Force TM –szal az U87MG (HTB-14) típusú glioblasztóma ráksejtekben kombinációCI érték IC 50 -nálCI érték IC 75 -nálCI érték IC 90 -nál Etoposide + kurkumin Etoposide + Turmeric Force™ Temozolomide + kurkumin Temozolomide + Turmeric Force™ Temozolomide + Etoposide Temozolomide + Etoposide + kurkumin Temozolomide + Etoposide + Turmeric Force

32 A Turmeric Force™ D283 típusú medulloblasztóma ráksejtekre kifejtett daganatellenes hatásai

33 D283 MED típusú ráksejtek jellemzői c-MYC magas koncentrációja (over-expressziója) Rezisztens a lovastatin (hidroxi-metil-glutaril-CoA reduktáz inhibítor) által kiváltott apoptózisra  A koleszterin bioszintézisében részt vevő HMG-CoA reduktáz szintén kulcsszerepet játszik a medulloblasztóma sejtburjánzásban. Alkilező ágensekkel (ciklofoszfamid) szemben ellenálló

34 Az etoposide, a temozolomide, a kurkumin és a Turmeric Force TM citotoxicitása a D283 Med (HTB 85) típusú medulloblasztóma ráksejtekben VegyületIC 50 (µg/ml)IC 75 (µg/ml)IC 90 (µg/ml) Temozolomide  >200 Etoposide 0.19    2.75 Kurkumin   4.60 >200 Turmeric Force TM 1.55    2.83

35 Az etoposide, a temozolomide, a kurkumin és a Turmeric Force TM citotoxicitása a D283 Med (HTB 85) típusú medulloblasztóma ráksejtekben

36 Az etoposide+kurkumin és az etoposide+Turmeric Force TM középérték-hatás és dózis-hatás görbéi a D283 Med típusú ráksejtekben Etoposide/CurcuminEtoposide/Turmeric Force

37 A temozolomide+etoposide+kurkumin (TMZ+ETP+CU) és a temozolomide+etoposide+Turmeric Force TM (TMZ +ETP+TF) kombinációinak középérték-hatás és dózis- hatás görbéi a D283 Med típusú ráksejtekben Temozolomide/Etoposide/CurcuminTemozolomide/Etoposide/Turmeric Force

38 Az etoposide és a temozolomide kombinációs index értékei a kurkuminnal és a Turmeric Force TM –szal a D283 Med (HTB 85) típusú medulloblasztóma ráksejtekben KombinációCI érték IC 50 -nálCI érték IC 75 -nálCI érték IC 90 -nál Temozolomide + Etoposide Temozolomide + Turmeric Force Etoposide + Turmeric Force Etoposide + kurkumin Temozolomide + Etoposide + kurkumin Temozolomide + Etoposide + Turmeric Force

39 Összefoglalás A kurkumin és a Turmeric Force TM gátolják az NF-κB aktivitását, a COX-2, a STAT3 és az IL-8 expresszióját A szélesspektrumú, turmeronokat, kurkuminoidokat és egyéb vegyületeket tartalmazó kurkuma-kivonat, a Turmeric Force TM az összes vizsgált ráktípus esetében a kurkuminnál erősebb citotoxikus és szinergista hatásokat mutat Szinergista hatása miatt a Turmeric Force TM kombinálható kemoterápiás készítményekkel (pl. ara C, doxorubicin, gemcitabine, tamoxifen, vinblastine, etoposide és temozolomide) A kurkuminoidok bizonyosan átjutnak a vér-agy gáton, noha a bizonyítékok arra utalnak, hogy a turmeronok és a kurkuma apoláros frakciójának többi vegyülete szintén átjut a vér-agy gáton, ami miatt a Turmeric ForceTM jó kiegészítő terápiaként használható az agydaganatok kezelésében Bizonyos adatok arra utalnak, hogy a Turmeric Force nempoláros vegyületeinek és kurkuminoidjainak kombinált keveréke Evidence suggests that the formulation of combined non-polar compounds and curcuminoids in Turmeric Force TM a kurkumioidok hatása mellett azok biohasznosulását is javítja

40 Szinergia alapelvek A szinergia a sokféle összetevő olyan kölcsönhatása, melynek során a készítmény összhatása felülmúlja az összetevők külön- külön vett, egyedi hatásainak összegét. A gyógynövények hatását nem lehet pusztán az alkotóelemeik analízisével megérteni, ezért a legegyszerűbb magyarázat elvének alkalmazása rendkívül leegyszerűsített modellt eredményez. A szelektivitás, a hatásosság és az elfogadható toxicitás gyógyszerészeti elvei ezen a leegyszerűsítő szemléleten alapulnak. Ez az alapja a növényekben található összetett keverékek helyett a nagytisztaságú hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerek egyoldalú használatának.

41 Szinergikus növényi kivonatok a kiegészítő rákterápiában A kurkuminról bizonyították, hogy sok hagyományos kemoterápiás szerekkel szinergikus hatást fejt ki. Ezt a szerepét részben olyan tulajdonságainak köszönheti, mint pl. az NF-κB gátlása, a p-glycoprotein (MDR) szubsztrátja, stb. Azonban a kurkuma (C.Longa L.) további bioaktív vegyületeinek (pl. kurkuminoidoknak és turmeronoknak) viszonylag csekély figyelmet szenteltek a daganatellenes gyógyszerekre gyakorolt szinergikus hatásának szempontjából - más növényi kivonatokról nem is szólva. Az előző vizsgálatok ezen űrt próbálják betölteni és feltárják a többi gyógynövény származék lehetséges felhasználási területeit a rákterápiák kiegészítő kezeléseként.

42 A legegyszerűbb magyarázat elve de mit mondott Ockham? William Ockham (c. 1285–1349) Entia non sunt multiplicanda praeter necessitatem or „A dolgokat nem kell feleslegesen bonyolítani." Ez Ockham borotvája. A borotva itt a felesleges feltevések eltávolítására utal, hogy ezáltal a legegyszerűbb magyarázatokhoz jussunk. De ki mondta, hogy a szinergia nem a legegyszerűbb magyarázat a gyógynövény-származékok gyógyászati hatásaira? Ha nem ez volna a helyzet, akkor a növények a túlélésük érdekében egy adott problémára csupán egyetlen vegyületet állítanának elő a túlélésük érdekében. A túlélésüket elősegítendő, a növények teljesen nyilvánvalóan kiterjedt „vegyi védelemmel” vannak felvértezve. Ez egy tapasztalati tény!

43 Egy vélemény az Ockham-féle borotva-elvről “A legfeltűnőbb hiányosság nem is a gyenge logika, hanem az egyszerű megoldásokkal szemben mutatott elfogultság. Az Ockham- féle borotva válogatás nélküli alkalmazása erre a gyengeséget csak fokozza. És ami még ennél is rosszabb, a logikus tudományosság látszatát keltve adják el ezt a hiányosságot.” Hoffman R, Minkin VI and Carpenter BK. Ockham’s Razor and chemistry. Internat J Philos Chem 1997;3:3-28.

44 A természet „koktéljai” Klinikai orvoslás: Leckék a természettől Sok esetben sokféle gyógyszer kisebb koncentrációjú kombinációja igazoltan hatásosabb egyféle gyógyszer nagyobb dózisánál.  Rák  HIV  Magas vérnyomás  Fertőző betegségek

45 Növények, mint gyógyászati koktélok A természetüknél fogva a növények a bioaktív vegyületek szinergikus kombinációi, melyek az evolúció során védelmet biztosítottak számukra a betegségekkel és az állatokkal szemben. Az evolúciós táncban a növények stratégiákat dolgoztak ki (sokféle vegyületet állítottak elő), hogy megbirkózzanak az állatok, a mikrobiológiai fertőzések, a gyulladásos körülmények és a rák folytonos változásával. Szemben az egyetlen hatóanyagos stratégiával, lassan mi is megtanuljuk ezen sok-hatóanyagos stratégia a fertőző betegségek antibiotikum-rezisztenciájának, a rák kemoterápia- rezisztenciájának kezelésében mutatott előnyeit. Jól tesszük, hogy a növényektől tanulunk!

46 Vizsgálatvezetők Cheppail Ramachandran, Ph.D., Anna P. Resek, Anat Aviram, Enrique Escalon, MD ¶ Steven J. Melnick @ Dharma Biomedical ¶ Miami Children’s Hospital, Division of Hematology/Oncology + Miami Children’s Hospital, Department of Pathology

47 Diszkusszió


Letölteni ppt "A kemoterápiás gyógyszerek hatásának fokozása Turmeric Force- szal a hasnyálmirigy karcinóma, a glioblasztóma multiforme és a medulloblasztóma ráksejtekben."

Hasonló előadás


Google Hirdetések