MÁJBETEGSÉGEK ÉS CSONT Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika

Az előadások a következő témára: "MÁJBETEGSÉGEK ÉS CSONT Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika"— Előadás másolata:

1 MÁJBETEGSÉGEK ÉS CSONT Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika
Dr. Szalay Ferenc Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Budapest,

2 HEPATIKUS OSTEODYSTROPHIA
OSTEOMALACIA ! OSTEOPOROSIS Kombinált forma: osteo-poromalacia Periosteális csontújdonképződés: dobverő ujj (clubbing)

3 Esetismertetés Dg: ? 48 é nő 1 éve menopausa
hátfájás - rtg. compressziós csig. törés, tumor jel  - ODM T sc. L: – 4,2 F: -3,6 R: -3,2 - ALP: GOT: GPT: Se.bi: 26/ GGT: 340 Se. Ca, P: norm. H.vírusok: neg. - UH, ERCP neg., kő , epe elfolyási akadály  évek óta viszket – kenőcsök alkohol  dohányzás  - AMA M2 pozitív - Májbiopszia Dg: ?

4 Dg: Primer biliaris cirrhosis (PBC) st.III. Osteoporosis
Esetismertetés 48 é nő 1 éve menopausa hátfájás - rtg. compressziós csig. törés, tumor jel  - ODM T sc. L: – 4,2 F: -3,6 R: -3,2 - ALP: GGT: GOT: 56 GPT: 64 Se.bi: 26/12 Se. Ca, P: norm. H.vírusok: neg. - UH, ERCP neg., kő , epe elfolyási akadály  évek óta viszket - kenőcsök - AMA M2 pozitív - Májbiopszia Dg: Primer biliaris cirrhosis (PBC) st.III. Osteoporosis R/R

5 PATHOMECHANIZMUS: MULTIFAKTORIÁLIS
TÖRTÉNETI ELŐZMÉNYEK PBC (több mint 40 éve ismert a gyakori osteopathia) Nem cholestasisos májbetegségekben is PATHOMECHANIZMUS: MULTIFAKTORIÁLIS Alapbetegség + Környezeti + Genetikai faktorok életmód, táplálkozás, toxinok, gyógyszerek ÚJ ERDEDMÉNYEK Epidemiológia Pathomechanizmus TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEK Alapbetegség – antivirális th., antifibrotikus, OLT(M.o.>140) Csontbetegség

6 CSONTÚJDONKÉPZŐDÉST, MINERALIZÁCIÓT BEFOLYÁSOLÓ GI TÉNYEZŐK
Gastrectomia, intest.resectio Maldigestio, malabsorptio Coeliakia IBD (Crohn’s > UC) Krónikus májbetegségek Májtranszplantáció

7 Epidemiologia: OP májbetegségekben
Májbetegek %-ban (tanulmánytól függően) Rouillard S. Hepatology 2001;33:301-7. PBC: % Menon KV. J Hepatol 2001;35:316-23 Newton J. Gut 2001;49:282-7. Matloff DS. Gastroenterology 1982;83: PSC: 0-40 % PSC-ben 0-50 % Hay JE Hepatology 1991;14:

8 Hepatikus osteodisztrofia krónikus CHOLESTASISOS MB-ben
Előfordulás 0-48% Csontvesztés 2%/év (2x > a normálisnál) OP > OM PBC > PSC Mechanizmus: multifaktoriális zsír oldékony vitamin deficiencia Ca a bélben kötődik a fel nem szívódott zsírsavakhoz csökkent napfény expozíció (földrajzi különbségek) D-vitamin kötő globulin Ż Osteocalcin Ż (OB funkció Ż, nem csak K vit. hiány ® g-carboxiláció Ż) renalis tubuláris acidosis ismeretlen (cytokinek, OPG/RANKL) Low turnover OP High turnover

9 L2-4 BMD (g/cm2) Femur BMD (g/cm2) Radius BMC (g/cm)

10 Hepatikus osteodisztrófia NEM-CHOLESTASISOS májbetegségekben
Alkoholos Krónikus vírushepatitisek Autoimmun Metabolikus – Hemochromatosis – Wilson kór Cirrhosis önmagában, etiológiától függetlenül

11 Osteoporosis előfordulása májbetegekben
Alkoholos cirrhosis: % Mongeal A. Calcif Tissue Int 1997;60: Virus hepatitis és cirrhosis: 30-53% Gallego Rojo FJ. Hepatology 1998;28:695-9. Trautwein C. Am J Gastreonterol 2000;95: Transzplantációs várólistán: 40-43% Eastell R. Hepatology 1991;14: Mongeal A. Calcif Tissue Int 1997;60:

12 májcirrhosisban meghal
A KÉRDÉS JELENTŐSÉGE Magyarországon kb alkoholfogyasztó májcirrhosisban meghal 8000 / év 12 liter tiszta alkohol/ év/ fő !!! GYAKORI A CSONTTÖRÉS

13 H.O. alkoholos májbetegségben
Csonttörések ­ – nem csak neurológiai okok – nem csak PSE – OP gyakoribb Mechanizmus Direkt hatás Alkohol „per se” : toxikus a csontsejtekre, Ca felszívódás  Indirekt hatás Malnutrició (Ca, fehérje, D vitamin) PTH ­ (PTH fragmentumok szintje, Kupffer sejt dysfunkció) Vitamin D homeostasis Hypogonadismus Dohányzás Inaktivitás Cytokinek central peripheral

14 H.O. krónikus AUTOIMMUN hepatitisben
ALAPBETEGSÉG immun sejtek szerepe cytokinek máj-betegség ugyanaz az ok csont-betegség OP > OM (HLA-B8, DR3) KRÓNIKUS KORTIKOSZTEROID KEZELÉS gátolja a bélben a Ca felszívódást fokozza a Ca exkréciót a vizelettel fokozza az OC activitást (rezorpció ­) gátolja az OB képzést és aktivitást  csökkenti a csont matrix szintézist

15 HEPATIKUS OSTEODYSTROPHIA PATHOGENEZISÉNEK FAKTORAI
MALABSZORPCIÓ - cholestasis, portális hypertónia Ca, foszfor, D vitamin KÖRNYEZETI ÉS TÁPLÁLKOZÁSI FAKTOROK Csökkent napfény expozició Elégtelen D vitamin és Ca bevitel Inaktivitás Alkohol, dohányzás KÓROS D VITAMIN és PTH METABOLIZMUS Csökkent 25 hydroxiláció (elméleti), vizelettel , RTA OSTEOBLAST DISZFUNKCIÓ GYÓGYSZEREK MELLÉKHATÁSA Glucocorticoidok, Cholestyramine, OLT

16 időtartamával és súlyosságával.
Az osteoporosis összefügg a májbetegség időtartamával és súlyosságával. Menon KV. J Hepatol 2001;35: Lakatos PL. Orv Hetil 2001;142;503-8. Stellon AJ. Gastroenterology 2000;118: Crippin, JS, Am J Gastroenterol 1994; 89: Eastell R. Hepatology 1991;14:

17 Up to date – „up tomorrow”

18 OC OB Resorption Formation Bone Remodelling 20 days 100 days 120 days
RANK L D-Pyr M-CSF Activation RANK IL-1, IL-6, IL-11 OPG GH NTx -CTx IL-1, PTH, IL-6, TNF, TGF-B – E2 Calcium OC OB Osteocalcin Osteocalcin Hydroxyproline BSAP Matrix PICP Proteases TGF-B H + IGF-1 IGF-2 LTBP IGF-BP Collagen 5 Resorption Formation 20 days 100 days 120 days Rosen and Bilezikian, JCE & M 2001; Vol 86, No. 3.

19 PATIENTS 41 patients with PBC (all female, AMA M2+-ve
     Stage II.-IV.     mean age: 55.1 years (range: 39-72) Control group 1. 44 healthy individuals (all female) mean age: 55.3 years (range: 44-69) Control group 2. 74 post-menopausal osteopenic, otherwise healthy women mean age: 55.7 years (range: 47-71). The reason for the latter control group was to assess whether elevated osteoprotegerin level is associated merely with osteopenia, or it is a consequence of PBC.

20 OPG (osteoprotegerin=OCIF) inhibits both differentiation and activity
Cathepsin K RANKL a v b Carbonic 3 Anhydrase II c-fos TRAF6 + PU.1 M-CSF NF k B c-Src H -ATPase Determination Proliferation Differentiation Polarization Resorption Survival OPG (osteoprotegerin=OCIF) inhibits both differentiation and activity Simonet WS, Cell 1997

21 OSTEOPROTEGERIN AND RANKL SYSTEM
Stroma cell/Osteoblast OPG C-fms Macrophage RANKL RANK Osteoclast H+ HCO2-Cl- aVb3

22

23 Serum OPG in controls and PBC patients
meglep!art.scler

24 Serum OPG in controls and PBC and CHC patients

25 Serum RANKL in controls, PBC and CHC patients
strhr P<0.01 P<0.001 De miért magas HCVben?

26 Serum OCN and -CTx in PBC and CHC patients
OCN  (normal range: ng/mL) -CTx  (normal range: pg/mL) HCV CAH OCN  (normal range: ng/mL) -CTx  (normal range: pg/mL) Időfaktor? Eltérő mech?

27 Correlation between serum OPG and OCN, -CTx, GGT, AST in PBC

28 KÖVETKEZTETÉS A magas OPG és alacsony RANKL a negatív csontújdonképződést kompenzáló mechanizmus eredménye lehet PBC-ben. Mivel a magas OPG szintet nem kíséri OCN emelkedés, a „fölös” OPG származhat osteoblasztokon kívűl más sejtekből is. Krónikus C hepatitisben mind az OPG, mind a RANKL szint magas, ami arra utal, hogy az emelkedés a gyulladás következménye lehet.

29 Quantitative ultrasound
Serum OPG Osteoporosis Quantitative ultrasound No. of patients with Z score ≤ -2 BUA (dB/MHz) 7/21 (33%) SOS (m/s) /21 No. of patients with Z score ≤ -2 BMD 9/21 (43%) -CTx High in WD RANKL No difference

30 GENETIKAI FAKTOROK Vitamin D receptor (VDR) gén
Osteoporosis a PBC-s betegeink 42,4%-ában (14/33) Vizsgált gén polimorfizmusok: Vitamin D receptor (VDR) gén Estrogen receptor alpha gene (ER-a) IL-1, IL-1RN Collagen Ia1

31 Human vitamin D receptor (VDR) gene
Human VDR Gene Human VDR Gene Zinc Fingers IA IB IA II III IV V VI VII VIII IX q13-14 BsmI (B/b) FokI (F/f) F=M4 VDR (424aa) F=M1 VDR (427aa) ApaI (A/a) TaqI (T/t) Codon 352-Ile (silent) Cromosome 12 Linkage b-a-T-L Long/Short (L/S) mRNA polyA microsatellite Polymorphisms

32 Vitamin D receptor polymorphism
BB was associated with low BMD in postmenopausal OP Morrison NA. Nature 1994;367: Variable data in PBC BB more common, lower BMD Bb less frequent, bb more common Bb more common but no cerrelation with BMD baT higher risk for OP and fracture (2-3x) Halmos B. Dig Dis Sci 2000;45: Vogel A. Hepatology 2002;35: Pares A. Hepatology 2001;33: Springer JE. Gastroenterology 2000;118:

33

34 GENOTYPE FREQUENCY OF VITAMIN D RECEPTOR BsmI IN PATIENTS WITH PBC AND CONTROLS
% p=0.01 by Chi-square

35 Estrogen receptor gene structure and polymorphism
No correlation between polymorphism and BMD in PBC Lakatos PL,Szalay F Eur J Gastroenterol Hepatol 2002 PvuII XbaI 3'-tail 3 exon 3 exon 4 exon 4 exon 5 exon 5 exon 6 exon 6 exon 7 exon 7 exon 8 exon 8 exon 1 exon 1 exon 2 exon 2 exon C G Arg STOP

36 KEZELÉS ÁLTALÁNOS Eliminálni a kiváltó faktorokat:
alkohol, dohány, koffein redukálni a kacs diuretikumokat, kortikoszetoidokat Mozgás, UV fény TÁPLÁLÉK KIEGÉSZÍTŐ KEZELÉS Kalcium p. os (1500mg/d) D vitamin (500IU/d) ANTIREZORPTÍV KEZELÉS Hormone pótlás Calcitonin Bisphosphonátok (etidronate, alendronate) ANABOLIKUS KEZELÉS (?), TRANSPLANTATION Új gyógyszerek?

37 Típusosan bifázisos görbe
MÁJTRANSZPLANTÁCIÓ Típusosan bifázisos görbe Accelerált csont vesztés ( 30% ) az első 3-6 hónapban Corticosteroids, immobilizáció, cyclosporin, tacrolimus Stabilizáció és javulás 6-12 hó után és tart évekig Trautwein C. Am J Gastroenterol 2000;95: Eastell R. Hepatology 1991;14: Mongeal A. Calcif Tissue Int 1997;60:

38 1999. (Oncology Clinic, Leuven) 2002
59 y ♀ with PBC since 1985 1999. (Oncology Clinic, Leuven) Hip pain, pathol.fractures No tumor (biopsy,FDG-PET) 2002 Tc99m scan: Hot spots r.sacroil.joint, 10th rib, acetabulum, pubic arch Tc99m scan: Resolution of all fractures T score: Lumb SD Fem SD T score: Lumb SD Fem SD OLT Ca, Vit-D, alendronate 10mg

39 ÖSSZEFOGLALÁS Az osteoporosis gyakori komplikáció krónikus májbetegségekben A pathogenezis multifactoriális, részben tisztázatlan Kezelés: Prevenció Életmód (fizikai aktivitás, napfény, diéta) Ca és D vitamin Bisphosphonátok Alapbetegség kezelése Májtranszplantáció