Az emlőrák molekuláris genetikai osztályozása II.

Az előadások a következő témára: "Az emlőrák molekuláris genetikai osztályozása II."— Előadás másolata:

1 Az emlőrák molekuláris genetikai osztályozása II.
Kulka Janina Semmelweis Egyetem II.sz. Patológiai Intézet

2 A ma már klasszikusnak számító Perou által leírt osztályozás
További alcsoportok azonosítása Felvetődő problémák és kérdések Interobserver egyezés mértéke A molekuláris alap típusok „klinikai” heterogenitása Komplex elemzések eredményeként teljesen más felosztások születnek A komplex elemzések feltárják a molekuláris mechanizmusokat

3 A génexpressziós mintázat alapján meghatározott csoportok
Luminal A Luminal B Her2 Basal-like Normal breast-like Perou CM et al Nature 406: , 2000 Sorlie T et al Proc Natl Acad Sci U S A 100: , 2003

4 BMC Genomics 2006;7(1):96

5 Saját beteganyagunkban is azonosítani tudtuk:
„Claudin-low” szubtípus (Herschkowitz), további vizsgálatokkal a tripla negatív emlőcarcinomák egy csoportja (Hennessy) Saját beteganyagunkban is azonosítani tudtuk: Hershkowitz, Genome Biol. 2007 Hennessy, Cancer Res. 2009 Szasz and Kulka, ASCO Breast 2009

6 J Natl Cancer Inst 2011;103:662–673

7 Conclusions „Assignment of molecular subtype classes of breast cancer based on the analysis of dendrograms obtained with hierarchical cluster analysis is subjective and shows modest interobserver reproducibility. For the development of a molecular taxonomy, objective definitions for each molecular subtype and standardized methods for their identification are required.”

8 MOLEKULÁRIS ALTÍPUSOK ÉS KLINIKAI TÍPUS
Szász, Kulka. Cancer Sci 2011; 102: 2248–2254. Kék: alacsony Zöld: magas expr. IHC, 387 beteg MOLEKULÁRIS ALTÍPUSOK ÉS KLINIKAI TÍPUS Prat A and Perou CM M O L E C U L A R O N C O L O G Y 5 ( )

9 PAM50 A PAM50 teszt 50 classifier gént és 5 kontroll gént tartalmaz, NanoString platformon működik. A daganatokat négy, a prognózis szempontjából releváns molekuláris alcsoportba sorolja: luminal A, luminal B, HER2-enriched, és basal-like. (ER,PR, Ki67, Her2, EGFR, CK5/6) * * * * * * * * * Clin Cancer Res; 1– AACR. A 50-Gene Intrinsic Subtype Classifier for Prognosis and Prediction of Benefit from Adjuvant Tamoxifen. Stephen K. Chia et al.

10 LumA vs LumB prolif Doktori értekezés 2012 Dr. Szász A. Marcell
MKOT 2012 Kulka J. LumA vs LumB prolif

11 ER,PR,Her2,EGFR,CK5/6 alapján 10159 beteg adatai
Figure 1. Classification of breast cancer subtypes according to IHC marker profile. Blows FM, Driver KE, Schmidt MK, Broeks A, et al. (2010) Subtyping of Breast Cancer by Immunohistochemistry to Investigate a Relationship between Subtype and Short and Long Term Survival: A Collaborative Analysis of Data for 10,159 Cases from 12 Studies. PLoS Med 7(5): e doi: /journal.pmed

12 2802–2807 | PNAS | February 21, 2012 | vol. 109 | no. 8 www. pnas
2802–2807 | PNAS | February 21, 2012 | vol. 109 | no. 8 Pathway recognition algorithm using data integration on genomic models (PARADIGM) analyses based on mRNA expression and copy number alterations (CNAs) of the MicroMetastases Project (MicMa) cohort identified the existence of five different clusters

13

14 NATURE | VOL 486 | 21 JUNE 2012

15

16

17 Integrative cluster1: 17q23/20q cis-acting LuminalisB IR
Integrative cluster2: ER+, 11q13/14 cis-acting; 11q13/14 amplicon HR Integrative cluster3: alacsony genom instabilitás, LuminalisA (főleg tubularis és lobularis cc-k) LR Integrative cluster4: ER+, ER-, kópiaszám változás nincs LR Integrative cluster5: Her2 enriched, ER-, ER HR Integrative cluster6: 8p12 cis-acting, Luminalis IR Integrative cluster7: 16q+ vagy 16q vesztés, 8q amplifikáció, LuminalisA LR Integrative cluster8: 1q+, 16q vesztés, LuminalisA LR Integrative cluster9: 8q cis-acting/20q amplifikált, Kevert IR Integrative cluster10: 5-/8q+/10p+/12p+ cis-acting, kifejezett genom instabilitás, Basalis IR

18 IntClust4 (stabil kópiaszám) low risk csoport
(példák) IntClust4 (stabil kópiaszám) low risk csoport Immun- és inflammatorikus mintázat: antigén prezentáció, cytotoxikus T sejt mediálta apoptosis. Heterozygota deléciók a TCR (TRG és TRA) locusokon. Kifejezett intenzitású lymphoid sejtes infiltráció jellemző. IntClust10 (5q deléció) intermedier risk csoport trans-regulált csoport.TTK upreguláció (AURKB-t befolyásoló kettős protein kináz)

19 LUMINALIS A LUMINALIS B BASAL-LIKE HER2E TP53
TP53 mut (12%), MDM2 szerzés(14%) PIK3CA/PTEN PIK3CA mut (49%), PTEN mut/vesztés (13%) INPP4B vesztés (9%) RB1 CyclinD1 ampl (29%), CDK4 szerzés (14%), CDK2C alacsony expr, RB1 fokozott expr Kópiaszám többnyire diploid; 1q,8q,8p11 szerzés, 8p, 16q vesztés 11q13.3 ampl (24%) DNS mutációk PIK3CA (49%), TP53 (12%), GATA3 (14%), MAP3K1 (14%) DNS metiláció - LUMINALIS B TP53 TP53 mut (32%), MDM2 szerzés (31%) PIK3CA/PTEN PIK3CA mut (32%), PTEN mut/vesztés (24%) INPP4B vesztés (16%) RB1 CyclinD1 ampl (58%), CDK4 szerzés (25%) Kópiaszám Többnyire aneuploid, sok eset fokális amplifikációkkal 1q,8q,8p11 szerzés 8p,16q vesztés 11q13.3 ampl (51%) 8p11.23 ampl (28%) DNS mutációk TP53 (32%), PIK3CA (32%), MAP3K1 (5%) DNS metiláció hypermetilált alcsoport BASAL-LIKE TP53 TP53mut (84%) MDM2 szerzés (14%) PIK3CA/PTEN PIK3CA mut (7%), PTEN mut/vesztés (35%) INPP4B vesztés (30%) RB1 RB1 mut/vesztés (20%), Cyclin E1amp (9%) CDKN2A fokozott expr, RB1 alacsony expr, Basalis, proliferáló Kópiaszám Többnyire aneuploid, fokozott genom instabilitás 1q,10p szerzés, 8p,5q vesztés, MYC fokális szerzés (40%) DNS mutáció TP53 (84%), PIK3CA (7%) DNS metiláció hypometilált HER2E TP53 TP53mut (75%) MDM2 szerzés (30%) PIK3CA/PTEN PIK3CA mut (42%), PTEN mut/vesztés (19%) INPP4B vesztés (30%) RB1 CyclinD1 ampl (38%), CDK4 szerzés (24%) Kópiaszám Többnyire aneuploid, fokozott genom instabilitás 1q,8q szerzés, 8p vesztés, ERBB2 ampl (71%) DNS mutációk TP53 (75%), PIK3CA (42%), PIK3R1 (8%) DNS metiláció -

20 Comprehensive molecular portraits of human breast tumours
Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. The Cancer Genome Atlas Network* 91 intézmény közös publikációja. Levelező szerző: CM Perou

21 The Journal of Clinical Investigation http://www. jci
The Journal of Clinical Investigation Volume 121 Number 10 October 2011

22 Heart heartjnl-2011-300742Published Online First: 29 November 2011

23 Madaras L, Szász M és mtsaik Magyar Onkológia 56:75–78, 2012

24 Dinamikus klasszifikáció: a betegség többlépcsős megközelítése
szint: a daganat és a beteg jellemzői szint: részletes genomikai és transzlációs elemzés, molekuláris altípus meghatározás, megfelelő teszt kiválasztása, tumor-specifikus szérum-markerek szint: intratumorális heterogenitás meghatározása, terápia rezisztenciát jelző klónok azonosítása, MRD-t jelző markerek) szint: az információk integrálása, diagnózis, prognózis, terápia predikció, mikrometasztázis markerek, betegkövetés során alkalmazandó markerek The Journal of Clinical Investigation Volume 121 Number 10 October 2011

25 The blind men and an elephant by John Godfrey Saxe (1816-1887)
„And so these men of Hindustan Disputed loud and long, Each in his own opinion Exceeding stiff and strong, Though each was partly in the right And all were in the wrong.” KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMET