Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Továbbképző előadás.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Továbbképző előadás."— Előadás másolata:

1 Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Továbbképző előadás október 6.

2 A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok 1.A gyógyszer bejutása a szervezetbe 2.A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához - felszabadulás a gyógyszerformából - felszívódás, eloszlás 3. Kötődés a célmolekulához 4.A hatóanyag eltávolítása a szervezetből (metabolizmus, kiürülés) A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag és a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás szabja meg.

3 Felszívódás, eloszlás Felszívódás mértékét befolyásoló tényezők (biológiai és fizikai-kémiai tényezők):  pH  felszívódásban részt vevő felület nagysága  a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai Felszívódás (abszorpció): A hatóanyag útja az adagolás helyétől a véráramba. Eloszlás (disztribúció): A hatóanyag útja a véráramból a hatás helyére/helyeire. MEMBRÁNPENETRÁCIÓ

4 Membrán felépítése  ~ 34  ~  ~  ~ 2 vizes fázis  = 78

5 • foszfolipidek • glikolipidek • szfingomielin • koleszterin Legfontosabb membránalkotó molekulák:

6  passzív diffúzió (koncentráció gradiens irányában) transzcelluláris paracelluláris  aktív transzport (koncentráció gradiens ellenében) karrier molekulák • (facilitált diffúzió endocitózis, exocitózis ionpártranszport) Az abszorpció mechanizmusa

7 Rossz abszorpció várható, ha: ► M w > 500 Da ► ClogP > 5 ► H-donor csoportok száma > 5 (NH+OH) ► H-akceptor atomok száma > 10 (N+O) kivéve: aktív transzport esetén Gyógyszerszerűség (drug-likeness) „Lipinski-féle 5-ös szabály”

8 A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságok oldhatóság (logS) ionizáció (pK a, logK) lipofilitás (logP) permeábilitás (logP e ) orális abszorpció, átjutás a vér-agy gáton

9 Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok) Sav-bázis tulajdonságok leírása: Savi disszociációs állandó negatív logaritmusa (pK a vagy pK s ) Protonálódási állandó logaritmusa (logK) SAVAK:AH H + + A - K a = [A - ] [H + ] [AH] BÁZISOK:BH + H + + B K a = [B] [H + ] [BH + ] pK a = pH + log [AH] [A - ] pK a = pH + log [BH + ] [B]

10 Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa) Karboxilcsoport (karbonsavcsoport) pK a : 3-5 (2-7) Fenolcsoport pK a : 9-11 Szulfonamid pK a : 9-10 Alifás primer, szekunder vagy tercier amin pK a : 8-10 Aromás primer amin pK a : 2-5

11 ~ 75 % bázikus funkciós csoportot, ~ 20 % savi funkciós csoportot tartalmaz ~ 5 % semleges (nemionizálható) Oxford Molecular Chem-X software (Dec 1999) World Drug Index: gyógyszerből gyógyszer (63%) volt ionizálható Ionizációra képes gyógyszerek aránya

12 A World Drug Index ionizálható gyógyszereinek típusai

13 pK a érték jelentősége  Meghatározza, hogy a molekula milyen ionizáltsági állapotban van különböző pH értékeknél Nemionizált forma: „TRANSZPORT-forma” (AH, B) Ionos forma: „RECEPTOR-forma” (A -, BH + )  Ismerete nélkülözhetetlen: • analitikai feladatokban (pl: logP meghatározáshoz, oldhatóság méréshez) • technológiai kérdéseknél (pl: injekciós oldat készítése)

14 duodenum (patkóbél) 0,09 m 2 ileum (csípőbél) 60 m 2 colon (vastagbél) 0,25 m 2 gyomor 0,11 m 2 máj hasnyálmirigy pH (étkezés után) 5,00 (0,1 óra) 4,5-5,5 (1 óra) 4,7 (2 óra) 6,5 8,0 pH (étkezés előtt) 1,7 (1,4-2,1) 4,6 (2,4-6,8) 6,1 (5,8-6,2) 6,5 (6,0-7,0) 6,5 8,0 5,0-8,0 jejunum (éhbél) 60 m 2 A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék) B) hasnyálmirigy-vezeték (HCO 3 - és emésztőenzimek) A) B)

15 Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa) Barbitursav vs. barbitálok: VegyületpKapKa Nemionizált forma aránya pH = 7,4-en Barbitursav~ 4~0 % Barbitál7,90~ 75 % Hexobarbitál8,30~ 90 % Fenobarbitál7,49~ 50 % Tiopentál7,30~ 45 % A barbitursav hatástalansága a megfelelő transzport hiányának tudható be.

16 Makroállandó, mikroállandó Több ionizálható csoportot tartalmazó molekuláknál: Makroállandó: a molekula egészét jellemzi Mikroállandó: az egyes funkciós csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi Pl: morfin (fenolos OH + tercier aminocsoport) pKa 1 : 8,32pKa 2 : 9,38

17

18

19 Példa Nitrazepám pK a1 : 3,0 pK a2 : 10,4 • széles pH tartományban (pH 5-9 között) semleges, töltés nélküli, lipofil (logP = 2,38) formában van jelen • kedvező transzport • felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértékű, agyi penetrációjuk gyors

20 Lipofilitás • meghatározza a gyógyszerek szervezetbeni sorsát: felszívódást, eloszlást, fehérjekötődést, metabolizmust, kiürülést (farmakokinetika) • anyagi tulajdonság: milyen a vegyület affinitása az apoláris (lipofil) környezethez • a gyógyszertervezés kiemelt paramétere: változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok

21 Nernst:híg oldatban: terminológia: P valódi megoszlási hányados D (P app ) látszólagos megoszlási hányados pl. gyenge sav: HA logP = logP app + log ( pH-pKa ) A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal

22 A lipofilitás-pH profil

23

24  jó prediktora a biológiai megoszlásnak  sajátos tulajdonságai: 13,5 Å D: 10,34 2,36 M vizet old szerkezettel rendelkezik Miért oktanol/víz rendszerben mérünk?

25   miért ért el gyors sikert? ● egyszerű, könnyen átlátható, kezelhető ● abszolút érték, jól összehasonlítható logP: az oktanol/víz megoszlási hányados logaritmusa

26 … … gyógyszerek 90% metilhomatropin-bromid logP: -1,68 nem szívódik fel nem jut be az agyba aszkorbinsav logP: -1,85 aktív transzporttal abszorbeálódik klórpromazin logP: 5,34 jól felszívódik amiodaron logP: 7,57 raktározódik felezési idő: 25 nap A gyógyszerek logP értéke

27 Obata, Sugano, et al.: Int. J. Pharm (2005 ) Az orális felszívódás és a logP összefüggése

28 Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak nemionizált, lipofil molekulák számára akadálytalan nemionizált formaionizált forma permeábilis nem / kevéssé permeábilis logP logD logP e B + H + = BH + HA = A - + H + Shore, Brodie, Hogben: J. Pharmacol. Exp. Ther. 119, 361 (1957) A pH-megoszlás hipotézis

29 Példa I. Benzokain, prokain pK a1 : 2,5 pK a2 : 8,9 logP: 1,92 • a benzokain szöveti pH-n 100%-ban lipofil, nemionos alakban létezik (felületi érzéstelenítésre) • a prokain szöveti pH-n 97%-ban ionizált formában van jelen pK a : 2,5 logP: 1,89

30 Példa II. Paracetamol pK a : 9,63 logP: 0,31 • gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású • a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van jelen • per os alkalmazott készítményekből jól felszívódik

31 „Kritikus kvartett” használata: logP meghatározása egyéb rendszerekben I. Membránok sokfélesége miatt egyéb oldószerrendszerek/anizotrop rendszerek a biológiai megoszlás modellezésére logP oldószere membrán típusa oktanol / víz alkán /víz kloroform / víz PGDP / víz amfiprotikus inert (nincs H-donor, H-akceptor) főként H-donor főként H-akceptor

32 logP meghatározása egyéb rendszerekben II. Anizotrop rendszerek használata:  Liposzóma/víz megoszlás (logP mem ) foszfolipidek+ additívek (PC, PS, PI+ zsírsavak, koleszterin, epesavak…) Ebben az ionos forma megoszlása is jelentős!  Immobilizált mesterséges membránok (IAM)

33 A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe A központi idegrendszert a vér-agy gát választja el a véredény rendszertől. A vér-agy gát (kapilláris ereiben szorosan illeszkedő endotél sejtek) funkciója: megakadályozza a központi idegrendszer működéséhez szükségtelen molekulák bejutását Vér-agy gáton történő penetráció: 1.Passzív diffúzió 2.Transzporter molekulák által mediált átjutás (aktív transzport): a) receptor-mediált transzport b) aktív efflux transzport c) karrier-mediált transzport

34 Átjutás a vér-agy gáton Passzív diffúzióval csak megfelelő lipidoldékonyságú (logP = 2 ± 0,5) kismolekulák jutnak át. molekulatömeg < 400 Da hidrogén-kötések száma < 8 ● logP o/v a vér-agy gáton való átjutással kevéssé korrelál ●  logP = logP oktanol/víz – logP ciklohexán/víz az agyi penetráció jobb prediktora

35 Példa metilhomatropin klórpromazin pK a : 9,24 logP: 5,34 logP app7,4 : 1,67 • a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkező, nagyon poláris molekula, nem jut át a vér-agy gáton • a klórpromazin szöveti pH-n ~ 99%-ban protonált (BH+) formában van jelen, de a protonált forma is lipofil, így felszívódása jó, bejut a központi idegrendszerbe logP: -1,68

36 Köszönöm a figyelmet!


Letölteni ppt "Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Továbbképző előadás."

Hasonló előadás


Google Hirdetések