Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

2011 Toxikológiai ismeretek 3.. Biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) A bejuttatott anyag szisztémásan hozzáférhető hányada (0-1) Intravénás bejuttatás:

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "2011 Toxikológiai ismeretek 3.. Biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) A bejuttatott anyag szisztémásan hozzáférhető hányada (0-1) Intravénás bejuttatás:"— Előadás másolata:

1 2011 Toxikológiai ismeretek 3.

2 Biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) A bejuttatott anyag szisztémásan hozzáférhető hányada (0-1) Intravénás bejuttatás: 1 Szájon át történő bejuttatás: A felszívódástól és a májon át történő első áthaladás (first pass metabolism) hatásától függ.

3 Plazmakötődés  A plazmakötődés akadályozza a xenobiotikum kiválasztását, elősegíti a célsejt jobb elérését  Reverzibilis/irreverzibilis,  affinitás, K d= szabad xenobiotikum koncentráció x szabad kötőhely koncentráció/ elfoglalt kötőhely koncentráció

4 Tiroxin plazmakötődése patkányban és emberben  Emberben a tiroxin plazma kötődést mutat. A tiroxin molekulák 2/3-a tiroxinkötő globulinhoz (TBG-hez), a többi molekula prealbuminhoz vagy albuminhoz kötődik  Patkánynál a tiroxin szabadon található vérben  Bizonyos anyagok –enzimindukció révén- gyorsítják a szabad tiroxin ürülését a vérből Patkánynál : ha gyógyszer hatására megnő a tiroxin ürülése, a pajzsmirigy megnagyobbodik, sőt pajzsmirigy daganat alakulhat ki. Embernél: a tiroxin plazmakötődése miatt az ilyen anyagok nem okoznak daganatot.

5 Elimináció  Biotranszformáció  Ürülés vizelettel  Ürülés bélsárral  Ürülés tüdőn keresztül  Ürülés tejjel, placentával,hajjal, körömmel, bőrmirigy-váladékkal, stb

6 Elimináció mérőszámai  Eliminációs felezési idő, perc  Clearance vese : a vesék által 1 perc alatt megtisztított vér mennyisége, ml Cl=C u *V/C ahol C u a molekula koncentrációja a vérben V az 1 perc alatt kiválasztott vizelet térfogata C a molekula vérben mért koncentrációja, a vizeletgyűjtés időtartamának a felénél  Epe, nyál, stb clearance értékek, ha jelentős  Teljes clearance-plazmaclearance minden eliminációs út figyelembe vételével

7 A hatás jellemzése  Hatás  Dózistól  A hatás időtartamától  A jelenlévő egyéb molekuláktól (serkentő, gátló hatások)  Kvantált  gradált

8 Receptorok típusai  Sejten belüli receptorok  Sejtfelszíni/transzmembrán receptorok saját enzimaktivitással rendelkező receptorok Láncreakciót elindító receptorok Másodlagos messenger képződését kiváltó receptorok ioncsatornák

9 Intracelluláris receptor

10 Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor Tirozin kináz

11 Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor: jelfogó fehérjét aktiváló receptor, mely láncreakciót indít el

12 G-fehérjéhez kötött receptor

13 Ioncsatorna

14 Az etanol sorsa a szervezetben  Etanol felszívódása: a tápcsatorna egészén passzív diffúzióval a sejtmembránon át, kis mértékben a membrán pórusokon keresztül. Pow= 0,4898 (logpow= -0,31)

15 Az etanol metabolizmusának lépései  Etanol  Alkohol dehidrogenáz (SER, MFO)  Acetaldehíd  Aldehíd dehidrogenáz (2 izoforma, citoszolban, mitokondriumokban)  Ecetsav ACSS2 enzim (Acetil-koenzim A szintetáz S2, citoszolban)  Acetil-koenzim A  Szentgyörgyi-Krebs ciklus enzimei  3 H 2 O + 2 CO 2  Energia felszabadulás: kb kJ/mol

16 Az etanol és metabolitjainak eliminációja  Etanolként-kilégzéssel, verejtékkel, vizelettel  Ecetsavként- vizelettel  Acetil-koenzim A-ként: bioszintetikus folyamatokra (acetilezésre, pl acetilkolin neurotranszmitter előállítása)

17 ,  Leglassúbb (rate limiting) lépés: az oxidáció acetaldehíddé.  0-ad rendű reakció, (K M : 80 mg/l, általában ennél sokkal magasabb plazma koncentráció jön létre). Elimináció: 10 g etanol/óra, ½ l bor kb 7 óra alatt. Vérbe kerülve idegrendszeri hatások

18 Az Etanol akut hatásai  g/l

19 Akut hatások, kapillárisok típusai  abcd  vér-agy gát

20 .  A későbbi hatásokért (másnaposság, mérgezési tünetek) a metabolitok, elsősorban az acetaldehíd és a belőle keletkező szabad gyökök felelősek (oxidatív stressz, sejtpusztulás).  Aldehíd dehidrogenáz  citoszolban  mitokondriumokban A fehér népességben mindkét forma működik, az ázsiaiak felénél a mitokondriális enzim hiányzik, vagy nagyon alacsony aktivitású.

21 Az etanol krónikus hatásai Szabad gyökök-sejtkárosítás  Máj  Krónikus májgyulladás  Zsírmáj (5%-50% lipid tartalom)  Májcirózis  Májdaganat

22 Az etanol krónikus hatásai  Hasnyál mirigy  Hasnyálmirigy gyulladás  daganat  Szív  Krónikus kardiomiopátia (a szív teljesítménye csökken, ingerületvezető képessége romlik)  Idegrendszeri hatások  Remegés, merev járás, gerincvelői bénulás, látóideg károsodás, látás gyengülés, memória romlás, akaraterő, ítélőképesség romlása, érzelmi labilitás, dühkitörések…

23 A fejlődő magzatra gyakorolt hatások  Kis születési súly  Kis fej körméret  Idegrendszeri elváltozások  Dendritek, hippocampus rendellenességei: tanulási nehézségek  Kis méretű kisagy: mozgás fejlődési zavar  Kis méretű corpus callosum-hiperaktiv, impulzív viselkedés

24 Fötális alkohol szindrómával született gyermek jellegzetes arcvonásai

25 A magzatra gyakorolt hatások dózisfüggése: Erős alkoholfogyasztás: teratogén hatás Mérsékelt alkoholfogyasztás: neurotoxikus hatás  (nem találtak a magzatra vonatkozó ártalmatlan dózist)

26 Etanol krónikus hatásai  Toxikus( több szervre)  Bizonyítottan daganatkeltő  Neurotoxikus  Teratogén

27 • lázcsillapító • fájdalomcsillapító • gyomor irritáció, vérzés • asztmás,allergiás tünetek fokozódása • véralvadás gátlása • gyulladás gátló • húgysavürítést fokozó • reumatóid arthritis tüneteinek enyhítése • hiperventilláció • fülzúgás • láz • kiszáradás • acidózis • veseműködés leáll • légzésbénulás MÉRGEZÉS HatásMellékhatás Acetilszalicilsav hatásai a plazma szalicilát koncentrációjának függvényében

28 Célmolekulára ható molekulák  Acetil-szalicilsav: ciklo-oxigenáz-1 és ciklo-oxigenáz-2 enzimek irreverzibilis gátlása

29 Membrán foszfolipidek Arachidonsav Hidroperoxidok Endoperoxidok Leukotriének Tromboxán PGE 2 PGF 2   PGI 2 LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 Hidroperoxidok és endoperoxidok bioszintézise Kortikoszteroidok Foszfolipáz A2 Lipooxigenázok ciklo-oxigenázok, cox 1, cox 2, Kemotaxis • Vérlemezke aggregáció • érösszehúzás • Gyulladás • Láz • Fájdalom • Méhösszehúzás • Értágítás • Vérlemezke aggregáció gátlása • Értágítás Bronchus konstrikció Asztma, allergia mediátorok

30 Jóindulatú daganatRosszindulatú daganat  lassú növekedés  Gyors növekedés  jól differenciált sejtek  gyengén differenciált sejtek  jól körülhatárolt (tok)  nem körülhatárolt, infiltrálódik  nem képez áttátet  áttátet képez

31 Daganatkeltő kóroki tényezők  Fizikai (ionizáló sugárzás)  Kémiai (genotoxikus és nem genotoxikus karcinogének)  Biológiai (vírusok, baktériumok, endoparazita férgek, stb)

32 A daganat kialakulásának lépései  1. prokarcinogén karcinogénné alakulása a szervezetben (általában szükséges, de nem mindig)  2. Iniciáció: kovalens kötődés a DNS molekulához, mutáció kialakulása, a mutáció fixálódása (sejtosztódáskor)  3.Promóció: a mutáció expresszálódása, a mutáns sejtek működésének (pl receptorfunkciók) megváltozása, a megváltozott sejtek (neoplazmikus sejtek) szaporodása, klinikai vagy pathológiai jelek  4.Progresszió: a rosszindulatú daganat kialakulása (mennyiségi és minőségi változások)  5. Metasztázis: áttét képződés, másodlagos daganatok kialakulása

33 Iniciáció Elektrofil szerkezetek (gyökök, szerves kationok) Víz, lipidek, fehérjék, antioxidánsok Kovalens kötődése a nukleinsavak nukleofil molekula részeihez (pl Guanin C8, N2, N3, O6, Timidin, Uracil O2, O4, N3 pozíciója) DNS adduktok kialakulásához vezet.

34 DNS addukt kialakulása nem mindig jelent iniciációt:  Javító enzim kivágja a megváltozott részt, majd az ép DNS szál alapján újból szintetizálja a DNS részletet---normális sejt  A mutáció olyan helyen történt, ahol nem okoz változást a sejt működésében---normális sejt  A mutáció súlyosan károsítja a sejt működését ---a sejt elpusztul  A sejt életképes marad, osztódik---a mutáció fixálódik

35  DNS addukt: genom károsítást okoz  Pontmutáció  Deléció  Kromoszóma transzlokáció Ha onkogénben, tumor szupresszor génben, vagy a sejt növekedését, differenciálódását szabályozó helyen alakul ki DNS addukt, és a károsodás sejtosztódással fixálódik, iniciált sejt jön létre.

36 A DNS javító kapacitás néhány szervben  Máj: jó  Vese : közepes  Agy: szinte teljesen hiányzik

37 Promóció: az iniciált sejt osztódásának elősegítése megfelelő időn belül, többszöri, meghatározott gyakoriságú promóter ágens hatással  Nem genetikai folyamat  Eltávolítható  Mikroszkóppal látható elváltozás  Dózisfüggő, de van küszöbdózis

38 Promóter ágensek  Mitogének (sejtosztódást stimuláló anyagok): belső: hormonok, ösztrogén, külső: gyógyszerek, fenobarbitál  Helyi citotoxicitást okozó anyagok tartós jelenléte nyálkahártyán (állandó helyi sejtosztódás)  Máj enzimeket indukáló anyagok  Sejtpusztulást okozó tartós mechanikai hatások (dörzsölés)  Vérvesztés (patkánynál, leukémia kialakulásában)

39 progresszió  Progresszióhoz gyakran újabb mutáció szükséges: érképződést serkentő anyagokat termelő sejtek jönnek létre  Ártalmatlan mikrodaganatban ( max.0,5 mm3) érhálózat alakul ki és a daganat exponenciális növekedésnek indul.

40 Daganatellenes terápia  Sebészeti  Radioterápia  Gyógyszeres  Komplex

41 Daganatellenes gyógyszerek csoportosítása A DNS megkettőződését akadályozó szerek  Antimetabolitok (enzimgátlás, nukleinsavak szintézisének gátlása) pl.: methotrexát, antifolátok, pirimidin antagonisták, dezoxicitidin analógok, purin antagonisták  DNS-támadó szerek, (a DNS alkilezésével gátolják a sejtosztódást, súlyos mellékhatások léphetnek fel), pl:cyclophosphamid  Topoizomeráz I és II gátlók (gátolják a DNS láncok újra-egyesítését)

42 A sejtproliferáció szabályozását befolyásoló szerek  Mitotikus orsó kialakulását és működését gátló szerek (Vinca alkaloidok, taxánok), vinblastin, vincristine, taxol, taxotere  Hormonok, hormonhatású szerek, pl progeszteron származékok, antiösztrogének, aromatáz gátlók, antiandrogének: az endokrin függő tumorsejtek növekedését akadályozzák  Citokinek (interferonok, interleukinek): a gazdaszervezet tumorsejtekre adott immunválaszát erősítik  Tirozin-kináz gátlók: a jelátvitel akadályozásával a tumorsejtek életképességét csökkentik  Monoklonális antitestek: inaktiválják a sejtfelszíni receptorokat

43 3  Az érhálózat kialakulását gátló szerek Avastin, thalidomid: gátolja a daganat érhálózatának kialakulását  Áttét képződést csökkentő szerek Biszfoszfanátok: gátolják az emlő és prosztata danatokból kiinduló csont- áttét képződést

44 A daganatos beteg életminőségét javító szerek  Filgrastin. A fehér vérsejt képződés fokozása  Eritropoetin alfa: elősegíti a vérképző sejtek szaporodását  Mesna, Amifostin: semlegesítik a gyógyszerek reaktív csoportjait az egészséges szövetekben

45 „ideális gyógyszer”  Terápiás index: TD50/ED50

46 Antibiotikum pro-drug

47 Immunszupresszáns pro-drug

48 Mikrobaellenes soft drug

49 Pupillatágító soft-drug

50 Felkészüléshez ajánlott irodalom: Niesink et al: Toxicology, Principles and applications (1996.) CRC Press, LLC and Open University of the Netherlands ISBN: Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia (2007.) Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest ISBN: (I kötet)  : Faigl Ferenc, Szeghy Lajos, Kovács Ervin, Mátravölgyi Béla: Gyógyszerek (2011)Typotex


Letölteni ppt "2011 Toxikológiai ismeretek 3.. Biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) A bejuttatott anyag szisztémásan hozzáférhető hányada (0-1) Intravénás bejuttatás:"

Hasonló előadás


Google Hirdetések