Funkcionális neuroanatómia

Az előadások a következő témára: "Funkcionális neuroanatómia"— Előadás másolata:

1 Funkcionális neuroanatómia
5. A táplálékfelvétel, a só- és vízháztartás neuroanatómiája Neuromorfológia PhD program

2 food intake receptors gastrointestinal brain

3 food intake receptors gastrointestinal brain humoral inputs NTS / AP
hypothalamic

4

5 CIRCUMVENTRICULAR ORGANS
subfornical organ area postrema OVLT arcuate nucleus subcommissural organ

6 Circumventricularis szervek
Kamrakörüli területek gazdag vérellátással, ahol hiányzik a vér-agy gát. Az állatvilágban, főleg a phylogenesis alsóbb fokán igen jelentősek, emberben nem mindegyik található meg. Ide soroljuk a szubfornikális szervet, az area postremát, az eminentia medianát a nucleus arcuatus egy részével, és az organum vasculosum laminae terminalist. Tágabb értelemben ide tartozik a hypophysis hátsó lebenye és a corpus pineale is.

7 Turlough_page293_figbox dpi.jpg 7

8 Area postrema Az ún. circumventriculáris szervek közé tartozik, melyek az agykamrák falánál jellegzetes sejtcsoportokat alkotnak, területükön nincs vér-agy gát. Mint ilyen, az area postrema, mely emberben az obexnél a IV. kamra két oldalán helyezkedik el, a nyúltvelő „nyitott kapujának” tekinthető, melynek erein át a nyúltvelő viszceroszenzoros központja (nucleus tractus solitarii) humorális afferentációt kap. Az area postremát a n. vagus idegzi be. Sokáig „hányás központ”-ként volt ismeretes.

9 AP 59dia-gepe.jpg

10 Szubfornikális szerv – SFO (subfornical organ)
Vér-agy gát-mentes circumventriculáris szerv, a hypothalamus egyik „kapuja”, a foramen interventricularénál domborodik be a kamraüregbe. Az agy angiotensin II. receptorban leggazdagabb területe. Rostjai a lamina terminalis mentén érik el a preopticus areát és az elülső hypothalamust.

11 vHC LV vHC vHC LV III. III. LV rat human jobb: 23dia-gepe-400dpi.jpg
bal: 22dia-gepe-300dpi.jpg (méret: 153%, pozíció: 13,12; 1,12) LV rat human

12 Swaab_vol79_page4-300dpi.jpg

13 D:\A_PM\Előadások-ppt\PhD kurzushoz\2003-04-PhD\040106-PhD\ dia14-41-ford.jpg

14

15

16 3V bal: 6/7 + középre: 6/8 16 16

17 Komoly-PM_page249_fig dpi.jpg 17

18 LEPTIN - acts on the brain to inhibit feeding
- the effects of leptin on appetite and energy balance are mediated by hypothalamic neurons: basal hypothalamic lesions prevent leptin action in the brain - brain microvessels bind and internalize leptin. Leptin may gain access to neurons by receptor mediated transcytosis - leptin receptors (Ob-Rb) are expressed by arcuate, paraventricular, ventromedial and dorsomedial neurons - leptin reduces NPY levels and NPY mRNA expression in the arcuate nucleus - leptin stimulates POMC mRNA expression in the arcuate, CRH mRNA expression in the paraventricular nucleus - leptin activates CART neurons in the arcuate nucleus that project to sympathetic preganglionic neurons in the spinal cord

19 INSULIN - insulin stimulates leptin expression and release
- insulin activates sympathetic activity and thermogenesis - insulin receptors and insulin receptor substrate protein (IRS-1) are expressed in arcuate neurons - insulin inhibits NPY expression in the arcuate nucleus

20 GHRELIN - ghrelin stimulates food intake
- it is predominantly synthesized in the stomach - it stimulates NPY, CRH and growth hormone release - it is also expressed in the arcuate nucleus - NPY appears to be important in mediating the orexigenic action of ghrelin

21 food intake receptors gastrointestinal brain humoral inputs NTS / AP
hypothalamic neuronal pathways vagal afferents

22

23 NEURONAL INPUTS - to the NTS
- vagal inputs (from the stomach and the duodenum) - taste signals (facial and glossopharyngial)

24 Nucleus tractus solitarii (Nucleus of the solitary tract – NTS)
Primer viszceroszenzoros mag a nyúltagy dorsalis részében. Viszceroszenzoros általános és viszceroszenzoros speciális (ízérző) rostok kapcsolódnak itt át. Rostokat kap a gerincvelőből is (tractus spinosolitarius). Felszálló viszceroszenzoros rostjai az amygdalában és a hypothalamusban, ízérző rostjai az insuláris kéregben végződnek. Az NTS érző neuronjai a vagus viszceromotoros neuronjaival (nucleus motorius dorsalis vagi) az autonóm szabályozó reflexívek részei. Artériás ellátása egyedi a dorsális medullában, a posterior inferior cerebelláris artéria látja el az area postremán keresztül. Az erek jelentős részén nincs vér-agy gát, így az NTS a nervus vaguson és a gerincvelőn kívül jelentős humorális afferentációt is kap.

25 Phd Neuropeptidek 43. dia Human brain / fig10b jpg

26 NUCLEUS OF THE SOLITARY TRACT
- gastrointestinal viscerosensory nerve terminals - glucagon-like peptide-1, CCK, NPY, somatostatin - CCKA receptors - leptin, ghrelin and insulin receptors - m, d, k opiate receptors - CB1 receptors - m-opiate receptor agonist injected into the NTS stimulates food intake - short-term signals related to the quality and quantity of food ingested

27 food intake receptors gastrointestinal brain humoral inputs NTS / AP
hypothalamic neuronal pathways vagal afferents NTS – ascending

28 NEURONAL INPUTS food intake
- short-term signals related to the quality and quantity of food ingested - strech- and mechanoreceptors trigger signals to the CNS through vagal nerve - signals are relayed in the nucleus of the solitary tract (NTS) and ascending fibers terminate in the paraventricular, ventromedial and dorsomedial hypothalamic nuclei

29

30

31 Phd Neuropeptidek 43. dia Human brain / fig10b jpg

32 NEURONAL INPUTS food intake
- short-term signals related to the quality and quantity of food ingested - strech- and mechanoreceptors trigger signals to the CNS through vagal nerve - signals are relayed in the nucleus of the solitary tract (NTS) and ascending fibers terminate in the paraventricular, ventromedial and dorsomedial hypothalamic nuclei

33 Nucleus paraventricularis hypothalami
A hypothalamus egyik legjelentősebb magja, magno- és parvocellularis részre osztható. A magnocelluláris neuroszekretoros sejtek vasopressint és oxytocint termelnek, axonjaik a tractus hypothalamo-hypophysealis egy részét alkotják, és a hypothalamus hátulsó lebenyében végződnek. A parvocelluláris neuroszekretoros idegsejtek több peptiderg neurohormont (corticotropin-releasing hormon – CRH, thyrotropin-releasing hormon – TRH, vasopressin) és neuromodulátort (neuropeptidet) termelnek. A parvocellularis neuronok egy része az eminentia mediana portális erei révén juttatja el termékét a hypophysis elülső lebenyébe, másik részük a nyúltvelőbe és a gerincvelőbe projíciál. A CRH-termelő idegsejtek révén a paraventriculáris magot a stresszválasz központi részének, a „hypothalamo-hypophysis-mellékvesekéreg szabályozó rendszer” („HPA axis”) kiinduló pontjának tekintik.

34 Nucleus arcuatus A hypothalamus magja a III. kamra alsó részének két oldalán, a retrochiasmaticus area és a corpus mamillare kezdete között, közvetlenül az eminentia medianától dorsolaterálisan. Sejtjeik számos neuropeptidet és peptid receptort, egy részük dopamint (A12 catecholamin sejtcsoport) termel. Emberben nucleus infundibularisnak is nevezik. Neuronjai a hypothalamus más magjaihoz és a nyúltvelői és gerincvelői autonóm sejtekhez projíciálnak. A mag mediális részében nincs vér-agy gát. Jelentős szerepet visz a táplálékfelvétel idegrendszeri szabályozásában.

35 Nucleus dorsomedialis hypothalami
A hypothalamus középső részében, a harmadik agykamra két oldalán, a nucleus ventromedialis felett helyezkedik el. Neuronjai több szubdivíziót alkotnak, melyek a táplálékfelvétel központi szabályozásában és a stressz válaszban visznek szerepet.

36 VENTROMEDIAL NUCLEUS - lesioning of this nucleus (electrolytic or gold thioglucose) induces hyperphagia and resulted in extreme obesity - stimulation of ventromedial neurons suppress feeding - injections of leptin and urocortin into the nucleus inhibit, injections of NPY, β-endorphin or galanin stimulate feeding - local administration of 2-deoxy-glucose (cellular glucoprivation) evokes rapid increases in plasma levels of glucose

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49 Swaab_vol79_page239-300dpi. jpg + Swaab_vol79_page243-300dpi
Swaab_vol79_page dpi.jpg + Swaab_vol79_page dpi.jpg + Swaab_vol79_page dpi.jpg

50 food intake receptors gastrointestinal brain humoral inputs NTS / AP
hypothalamic neuronal pathways vagal afferents NTS – ascending hypothalamic circuits

51 INTRAHYPOTHALAMIC NEURONAL CIRCUITS
- arcuate – PVN projection - arcuate – dorsolateral hypothalamic projections - intraarcuate interactions - intrahypothalamic orexin projections

52 AGOUTI-RELATED PEPTIDE (AgRP)
NEUROPEPTIDE Y (NPY) - NPY is the most potent orexigenic agent known - NPY neurons in the arcuate nucleus co-express AgRP - arcuate preproNPY mRNA level is increased by food deprivation - arcuate NPY cells express leptin receptors (Ob-Rb form) - expression of NPY mRNA in the arcuate nucleus is inhibited by leptin and insulin - the appetite-promoting effect of NPY is mediated by NPY Y5 receptors - glucose, as well as carbohydrate-reach meal causes rapid increase in NPY level and NPY mRNA expression in the arcuate nucleus - 2-deoxy-glucose, which blocks glucose utilization stimulates the expression and production of NPY in the arcuate nucleus AGOUTI-RELATED PEPTIDE (AgRP) - AgRP-NPY neurons in the arcuate nucleus project to the paraventricular and dorsomedial nuclei, act on MCR4 receptors to increase feeding - AgRP injections into the paraventricular nucleus result in a long-lasting food intake - leptin inhibits AgRP expression in arcuate neurons - AgRP blocks the inhibitory action of POMC on food intake - AgRP binds to MC4 receptors and antagonize the action of α-MSH

53 PRO-OPIOMELANOCORTINS (POMC)
- leptin stimulates POMC expression in the arcuate nucleus - POMC and leptin receptors are co-expressed in arcuate neurons - POMC is co-expressed with CART peptide - α-MSH released from arcuate POMC axons in the paraventricular nucleus exerts anorexic effects by acting on MC4 receptors CART (cocaine- and amphetamine-regulated trascript) PEPTIDE - CART mRNA expression is down-regulated in food-deprived rats - I.c.v. given CART inhibits food intake - CART peptide blocks the feeding response induced by NPY - CART cells in the arcuate nucleus express leptin receptors - CART expression in the arcuate nucleus is stimulated by leptin

54 OREXINS (HYPOCRETINS)
- orexin enhances food intake when injected into the hypothalamus - orexin levels are markedly elevated during starvation and decrease by refeeding - food deprivation (48 h) upregulates prepro-orexin mRNA levels in the hypothalamus - orexin expression is blocked by leptin - orexin cells are innervated by arcuate NPY and POMC fibers - orexin-1 receptors are present in the ventromedial, orexin-2 receptors in the paraventricular nucleus

55 MELANIN CONCENTRATING HORMONE (MCH)
- MCH has a stimulatory effect on feeding: i.c.v. given MCH increases food intake - MCH expression is inhibited by leptin - MCH neurons co-express leptin receptors - there are abundant NPY terminals of arcuate origin on MCH neurons

56 GALANIN - endogenous galanin contributes to the natural appetite for fat - central administration of galanin produces a strong feeding response - leptin and insulin inhibit galanin mRNA expression - galanin is present in the paraventricular and arcuate nuclei and in the lateral hypothalamus

57 CART (cocaine- and amphetamine-regulated trascript) PEPTIDE
- CART mRNA expression is down-regulated in food-deprived rats - I.c.v. given CART inhibits food intake - CART peptide blocks the feeding response induced by NPY - CART cells in the arcuate nucleus express leptin receptors - CART expression in the arcuate nucleus is stimulated by leptin

58 UROCORTINS - urocortin III. neurons are located in the dorsomedial
hypothalamus with ventromedial projections - urocortin III. neurons here co-express enkephalin - neurons here contain leptin receptors (Ob-Rb receptors) - neurons here are activated by leptin (c-fos expression) - urocortin III. acts on CRH2 receptors in the ventromedial nucleus - urocortin acts as endogenous activators of anorexia. Its anorexic effect appears to be more potent than that of CRH

59 PARAVENTRICULAR NUCLEUS
- lesioning of the nucleus induces hyperphagia - hypoglycemia increases c-fos and CRH mRNA expressions in the nucleus - paraventricular CRH increases sympathetic output and results in a long-lasting reduction of food intake (anorexic effect) - leptin activates neurons innervating the paraventricular nucleus - CRH2 receptors mediate the inhibitory effect on feeding

60 STIMULATION OF FOOD INTAKE OREXIGENIC PEPTIDES
INHIBITION OF FOOD INTAKE ANOREXIGENIC PEPTIDES neuropeptide Y (NPY) agouti-related peptide (AgRP) orexins (hypocretins) melanin concentrating hormone (MCH) galanin β-endorphin dynorphins POMC (especially a-MSH) CART peptide corticotropin releasing hormone (CRH) urocortin III cholecystokinin (CCK) glucagon-like peptide (GLP-1) PrRP CGRP amylin ENDOCANNABINOIDS

61 ENDOCANNABINOIDS - both peripheral and central administrations of anandamide stimulate food intake - anandamide and 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG) levels in the hypothalamus are reduced by leptin - CB1 receptor antagonist, SR suppresses appetite, reduces food intake and body weight - endogenous cannabinoid system may modulate the appetitive value of the food by affecting the activity of brain reward systems - high concentration of CB1 mRNA in the hypothalamic ventromedial nucleus - 2-AG is present in hypothalamic areas involved in feeding - CB1 receptor KO mice eat less and loose body weight - CB1 receptor KO mice show increased CRH mRNA in the paraventricular nucleus and reduced CART mRNA levels in the dorsolateral hypothalamus

62 ANANDAMIDE 1h post mortem

63

64 INTRAHYPOTHALAMIC NEURONAL CIRCUITS
- arcuate – PVN projection - arcuate – dorsolateral hypothalamic projections - intraarcuate interactions - intrahypothalamic orexin projections

65 food intake receptors gastrointestinal brain humoral inputs NTS / AP
hypothalamic neuronal pathways vagal afferents NTS – ascending hypothalamic circuits neuronal outputs

66

67 Kandel_page1004_fig dpi.jpg

68 A SÓ- ÉS VÍZHÁZTARTÁS KÖZPONTI SZABÁLYOZÁSA

69 CRH GH-RH LH-RH SOM

70 Gömöri’s staining

71 Hypothalamo-hypophysis rendszer
Két részből, a nagysejtes hypothalamo-neurohypophysealis és a kissejtes tubero-infundibuláris rendszerből tevődik össze. A nagysejtes supraopticus és paraventriculáris neuronok vasopressint és oxytocint termelnek, axonjaik jelentős része (a supraopticus esetében az összes) a neurohypophysisben végződnek, ami quasi raktára a vasopressinnek és az oxytocinnak. A tubero-infundibuláris neuronok a hypophysis elülső részében levő endokrin sejtek neurohormonjaik termelésének szabályozását és felszabadításukat (release-t) végzik. A hypothalamus különböző részeiben termelődő neurohormonok nem közvetlen úton, hanem neurohumorális transzport révén jutnak a hypophysisbe: axonjaik az eminentia mediana vér-agy gát-mentes kapillárisaiba ürítik szállított termékeiket, melyek a portális erek révén jutnak a hypophysis elülső lebenyébe.

72 Hypothalamus szerepe a só- és vízháztartás szabályozásában
A vasopressin a magnocellularis paraventricularis és supraopticus magokban termelődik. A vasopressint korábban antidiureticus hormonként (ADH) írták le, és ez az elnevezés ma is használatos a klinikumban. A vasopressin szintézisében és a neurohypophysisbe juttatásában, illetve az onnan történő felszabadításában két másik hormon az angiotensin II, és atrialis natriureticus hormon visz szerepet. Az előző a vesében termelődő renin-angiotensin rendszer aktív tagja, mely a vér-agy-gát-mentes subfornicalis szerven keresztül jut be az agyba, míg az utóbbit a preopticus area neuronjai termelik.

73 Nucleus tractus solitarii (Nucleus of the solitary tract – NTS)
Primer viszceroszenzoros mag a nyúltagy dorsalis részében. Viszceroszenzoros általános és viszceroszenzoros speciális (ízérző) rostok kapcsolódnak itt át. Rostokat kap a gerincvelőből is (tractus spinosolitarius). Felszálló viszceroszenzoros rostjai az amygdalában és a hypothalamusban, ízérző rostjai az insuláris kéregben végződnek. Az NTS érző neuronjai a vagus viszceromotoros neuronjaival (nucleus motorius dorsalis vagi) az autonóm szabályozó reflexívek részei. Artériás ellátása egyedi a dorsális medullában, a posterior inferior cerebelláris artéria látja el az area postremán keresztül. Az erek jelentős részén nincs vér-agy gát, így az NTS a nervus vaguson és a gerincvelőn kívül jelentős humorális afferentációt is kap.

74 Nucleus paraventricularis hypothalami
A hypothalamus egyik legjelentősebb magja, magno- és parvocellularis részre osztható. A magnocelluláris neuroszekretoros sejtek vasopressint és oxytocint termelnek, axonjaik a tractus hypothalamo-hypophysealis egy részét alkotják, és a hypothalamus hátulsó lebenyében végződnek. A parvocelluláris neuroszekretoros idegsejtek több peptiderg neurohormont (corticotropin-releasing hormon – CRH, thyrotropin-releasing hormon – TRH, vasopressin) és neuromodulátort (neuropeptidet) termelnek. A parvocellularis neuronok egy része az eminentia mediana portális erei révén juttatja el termékét a hypophysis elülső lebenyébe, másik részük a nyúltvelőbe és a gerincvelőbe projíciál. A CRH-termelő idegsejtek révén a paraventriculáris magot a stresszválasz központi részének, a „hypothalamo-hypophysis-mellékvesekéreg szabályozó rendszer” („HPA axis”) kiinduló pontjának tekintik.

75

76

77

78 Szentagothai_page101_fig51-200dpi.jpg

79

80

81

82 O:\A_PM\Előadások-ppt\Tihany, 200910\Turlough_page385.jpg
82 82

83 NUCLEUS ACCUMBENS - the nucleus accumbens has been shown to be particularly involved in mediating the affective response to food - lesions of the accumbens nucleus do not reduce food intake, it might be involved in the rewarding aspects of feeding - feeding responses can be elicited following direct administration of opiates, m- and d-selective opioid receptor agonists into the shell portion of the nucleus - microinjections of GABAA agonist muscimol into the accumbens nucleus exhibit feeding response, activate hypothalamic orexin neurons and inhibit POMC neurons - the nucleus contains high levels of MCH and cannabinoid receptor mRNA

84

85 Tihany 2007 – 32. dia Vasopressin