Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Dr. Rosivall László egyetemi tanár, akadémiai doktor A hypertonia pathophysiologiája Semmelweis Egyetem Kórélettani Intézet MTA - Semmelweis Egyetem Nephrológiai.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Dr. Rosivall László egyetemi tanár, akadémiai doktor A hypertonia pathophysiologiája Semmelweis Egyetem Kórélettani Intézet MTA - Semmelweis Egyetem Nephrológiai."— Előadás másolata:

1 Dr. Rosivall László egyetemi tanár, akadémiai doktor A hypertonia pathophysiologiája Semmelweis Egyetem Kórélettani Intézet MTA - Semmelweis Egyetem Nephrológiai Kutató és Képző Központ 2003

2 A probléma egyszerűsége perctérfogatvérnyomásperifériás érellenállás

3 A vérnyomást meghatározó tényezők Külső-pszicho-szocio-ekonómiai környezet conctactilitás pulzus térfogat szívfrekvencia myocardialis funkció perctérfogat vénás funkciók plazmavolumen veseműködés Na+-- egyensúly humorális faktorok hemodinamikai faktorok neuralis tényezők vérnyomásperifériás érellenállás arterioláris izomtónus autoreguláció funkcionális, reguláris változás Intracelluláris Ca ++ koncentráció (PTH, ouabain, Na + /H + antiport Adrenerg aktivitás α-constrictio ß- dilactio Humoralis faktorok katecholaminok angiotenzin kininek prosztaglandionok ouabain endotelin NO vasodopressor lipid

4 Hypertoniával kapcsolatos jegyzett publikációk száma Jelenleg ~ 40 db/nap

5 Ha a vérnyomás változó érték, akkor hogyan definiálható a hypertonia, mint betegség?

6

7 G. Pickering

8 Hypertonia következménye

9

10 Lehet, hogy a hypertonia célszerű alkalmazkodás eredménye, melyre a betegnek szüksége van?

11 Essentialis: Másodlagos %-os 5-10 %-os - ok keresés -ok hiányában következmény kutatás és megelőzés oki therapia

12 Essentialis hypertonia kialakulásában szerepet játszó tényezők Szisztémás hemodynamika Plazma térfogat Renin-angiotenzin rendszer Szimpatikus idegrendszer Vese Táplálkozás, testsúly Öröklődés/emberi típusok

13

14

15

16 RAS: Keringő Lokális Angiotenzinogén : máj + egyéb szervek < Renin: vese + egyéb szervek Angiotenzin I : plazma + szövetek Angiotenzin IIAng 1-7 PEP Ang IIIAng IVBradykinin APA erek felszínén + szövetekbeninaktív termékek APAAPN APB ACE > APA: aminopeptidáz A APB: aminopeptidáz B APN: aminopeptidáz N NEP: neutrális aminopeptidáz PEP: prolylendopeptidáz nem- ACE > NEP, PEP tonin sziv chimáz mastocyta chymáz catepsin G Ang 1-7 RAT 1 AT 2 Ang III-RAng IV-RBK II-R vasopressin Na, NO hypotension vazokonstrikció só és víz retencio remodeling immun inflammatory anti-proliferativ sejt differenciáció szövet gyógyulás hasonlít az Ang II-höz tanulás eNOS PAI RBF vazodilatáció NO vasodilatáció natriurézis,diurézis anti-remodeling < ACE:

17 Vese erek Vese beidegzés Intrarenális renin-angiotenzin rendszer Area postrema Sejt növekedés Mellékvese kéreg Vese- csatornák Fokozott noradrenerg neuro- transzmisszió Megváltozott renin, angiotenzinogén és ACE gén expresszió Fokozott szimpathetikus idegi aktivitás Fejlődő vesében hipertrófia/ hiperplazia Fokozott ADH termelés, elválasztás Közvetlen hatás a Na transzportra Megváltozott hemodinamikai és / vagy tubuláris működés Megváltozott elektrolit és víz metabolizmus Angiotenzin Közvetlen vazokon- strikció Az Angiotensin II hatása a vesekeringésre és a Na-visszaszívásra

18

19 RAS Essentialis hypertonia: - ~ 70 % normal vagy enyhén emelkedett plazma renin aktivitás - gátlás mégis hatásos - gátlás még vese irtott betegekben is hatékony

20 Angiotenzin, leptin, inzulin SA

21 Veseelégtelenség számának növekedése a vérnyomás függvényébe A vese és a hypertonia

22

23

24 Sóérzékenység, sóbevitel, vérnyomás

25

26

27

28 Kövérség- hypertonia-vese Hemodinamikai, neurohumorális és renális változások experimentális és humán obesitasban

29 RAS: - kövérekben emelkedik az angiotenzin szint; a fokozott Na + retenció és extracelluláris volumen emelkedés ellenére - zsírszövet: lokális RAS – hatása tisztázatlan, de RAS blokkolás csökkenti a kövérek vérnyomását Vese fizikai nyomása : - veseszöveti kompresszió: fokozott tubuláris reabszorpció - intraabdominális nyomás kövérekben akár Hgmm is lehet - nyomás növekedés: renális medulláris extracelluláris mátrix vasa recta és Henle-kacs nyomás - intraglomeruláris celluláris proliferáció Hyperinzulinemia (?): inzulin adagolás kísérleti állatban nem okoz hypertoniát Összefoglalva: - veseműködés változik - fokozott GFR (afferens vasolitáció, fokozott vérnyomás és metabolikus eltérések) hyperfiltráció (szöveti károsodás) Vese működés kövérségben: fokozott Na + visszaszívás hypertonia Fokozott szimpatikus hatás a vesében Na-reabsz. hyperfiltráció hypertonia

30 Kövérség hatása a nyomás-natriurézis görbére Effect of obesity to shift renal pressure natriureis curve to higher arterial pressure

31 Korreláció: - Na-bevitel-vérnyomás (3g (50meq/nap) alatt nincs EH) EH: 50%-a Na-érzékeny Újszülött: Na-érzékenység (csak lehetőség az EH-ra)

32 Kóros kalcium egyensúly az EH-ban - Csökkent étkezési bevitel - Fokozott ürítés a vizeletben - Alacsony plazma ionizált kalcium koncentráció - Másodlagos hyperparathyreoidismus - Fokozott intracelluláris kalcium - Károsodott intracellularis kalcium metabolizmus

33

34

35

36 Kövérség-hypertonia témával kapcsolatos jegyzett publikációk száma jelenleg ~ 3 db/nap

37 A probléma egyszerűsége perctérfogatvérnyomásperifériás érellenállás 1.) 2.) Kövérség: energia felvétel/felhasználás >1 „ Mondd meg mit eszel, és én megmondom, ki vagy.” Brillat – Savarin ( )

38 Kövérség függő hypertonia genetikája Biztosan felelős gén vagy gének nem ismertek!, de: Francia-Kanadai család vizsgálat ( ): - a hypertoniás testvérek kövérebbek voltak és zsíreloszlásuk centrálisabb volt, mint a nem hypertoniás testvéreké - a teljes test és a felső test obesitas hypertoniásokban jobban meghatározott (40-70%) mint nem hypertoniás testvérekben (0-32%) HERITAGE család tanulmány (2000): korreláció testvérek között a diastolés érték és derék/csípő hányados között Genom-scan (2001): éhgyomori inzulin, vérnyomás, inzulin érzékenység, leptin szint 7q-ban kódolva

39 Zsírszövet: - Leptin: (hypothalamikus receptor) - csökkenti az energia felvételt (leptin rezisztancia) - fokozza a szimpatikus aktivitást - fokozza a felhasználást (hőtermelés) - krónikus leptin adagolás: hypertonia, tachycardia - leptin receptor hiányos állat: nincs hypertonia - leptin fokozza a proopiomelanocortin képződést (MC-4R) - légzési apnoeban: fokozott termelés - RAS: vazokonstrikció, Na-reabszorpció, hypertrophia stb. - FFA: lipotoxicitás: myociták, triglicerid, apoptosis - Gyulladási mediátorok: TNF-α, interleukin-6 stb. - Vénás stasis + FFA protein C + PAI-1 + leptin + gyulladási faktorok fokozott thrombocyta összetapadás

40

41 Fokozott szimpatikus aktivitás a kövérekben: felvetett magyarázatok 1. hiperinzulinemia 2. FFA 3. angiotenzin II 4. megnövekedett centrális receptor érzékenység 5. megnövekedett barroreflex érzékenység 6. hyperleptinemia

42 Megfigyelések - csökkent paraszimpatikus aktivitás perctérfogat nő - szimpatikus aktivitás nő: izom, zsírszövet, vese, de szívben nem - Pima indiánok: kövérség gyakori, hypertonia ritka: szimpatikus aktivitás izomban alacsonyabb mint fehérekben - Feketékben: izom szimpatikus aktivitás fokozott – hypertonia gyakoribb, kövérség összehasonlítható - visceralis zsír többlet jobban fokozza a szimpatikus aktivitást, mint az alsó testfél zsírfeleslege - α és ß adrenerg receptor blokkolás: kövérekben nagyobb vérnyomáscsökkenés, mint a soványakban; ez főleg vesehatás (renális szimpatikus aktivitás kövérekben fokozott, nőtt a norepinephrin ürítés, vese denerválás csökkenti a Na + visszaszívást és a hypertoniát kövér kutyákon

43

44

45

46

47 Hypertónia és Genetika cikk / év év

48

49

50 Monogén hypertoniák

51 The world according to Weitz (left), according to Pickering (right) and according to Gauss (both) Arbitrary definition of hypertension Genetically affected hypertensive persons

52 Weitz W.: Hypertonia egyetlen gén mutációja (Tübingen 1921) Sir George „A hypertonia nem egy betegség: a vérnyomás komplex Pickering:genetikai úton szabályozódik” (1955) Hypertonia - poligénes öröklődés: (Lancet 1959) Harrap SD. : Az emberi vérnyomásértékek mintegy %-ban öröklött tulajdonságokon keresztül meghatározott (Lancet 1994) Schork N.J. : Komplex öröklődésmenet: gének és környezet interakciója gének interakciója genetikus heterogeneitás (Hypertension 1997) Történelem

53 A, 21 éves japán férfi (közölve 1999) 15 éves korban hypertonia ( 1993 : 182/120 Hgmm ) jelenleg: - fundus eltérés labor: - hypokalémia: 2,8 meq/l (Conn szindróma?) - metabólikus alkalózis (bikarbonát: 32,6 mmol/l) - normál elektrolit, kreatinin, urea nitrogén, vérkép - alacsony plazma renin aktivitás < 0,15 ng/ml/h (norm.: 0,5 - 2,0) - plazma aldoszteron koncentráció: 41,7 pg/ml (norm.: ) - normál plazma és vizelet kortizol, vizelet 17 - OH - szteroid, 17 - keto-szteroid, plazma 11 - deoxikortikoszteron, 8 - OH - deoxikortikoszteron, androszteron, vizelet katekolamin CT: - normál vese és mellékvese Kezelés: - spironolacton (2 hét) hatástalan - triamterén hatásos: 130/90 Hgmm, K: 4,0 meq/l Negatív anamnézis: - apa: 116/70 Hgmm, anya: 110/70 Hgmm

54 B., Japán nő (közölve 1983) Diagnózis 1979-ben, 21 éves korban. 15 éves kortól általános izomgyengeség és hypertónia 21 éves korban: - 156/108 Hgmm (Egyetemi kórház, dg.) - hypokalémia 2,6 meq/l - metabólikus alkalózis (biakarbonát: 27,4 mmol/l) - alacsony plazma renin aktivitás: 0,1 ng/ml/h (norm.: 0,6 - 1,2) - alacsony plazma aldoszteron: 0,2 ng/dl (norm.: 4,6 - 12,6) - további hormon értékek normál tartományban Kezelés: - dexamethazon, spironolacton hatástalan, triamterén hatásos Negatív családi anamnézis Később normál szülés, egészséges utód ENaC mutáció:  alegység W576X

55 amiloride triamterene out in

56 Liddle-kór: „gain of function” - korai súlyos hipertónia, hipokalémia, metabólikus alkalózis - alacsony renin, alacsony aldoszteron, spironolakton hatástalan - amilorid, triamterén és thiazid hatékony (1963) - autoszomális domináns öröklődés, 16-os chromosoma, /Botero-Valez et al / - csatorna nem internalizálódik ( Clathrincoatedpics pathway) - csatorna degradáció csökken ( NEDD4 pathway)

57 Pseudohypoaldosteronismus (PHA, I típus): - „loss of function” - autosomalis recesszív öröklődés (Chang et al., Nat. Genet ) - só-vesztő szindróma, - hiperkalemia, metabolikus acidózis, - magas aldoszteron szint

58 Yamashita et al. AJKD. 37: , 2001

59

60 - alacsony renin és aldoszteron, emelkedett volumen, só érzékeny, - metabólikus alkalozis, hipokalemia - amilorid, thiazid és spironolakton érzékenység (aldosz. alacsony!) - nincs extra steroid metabolit, mint a GRA-ban (ott aldosz. magas) - öröklött (autoszomolis recesszív) vagy carbenoxolon- Na és licorice (glycyrrhetinic sav) – kezelés (fagyöngy) Látszólagos mineralokortikoid túlsúly (Apparent Mineralocorticoid Excess, AME) Disztális tubulus sejt mineralokortikoid receptor ALDO cortisol cortison glycyrrhetinic sav 11  - hydroxysteroid dehydrogenase

61 Mineralocorticoid receptor aktivitást fokozó mutáció (Geller et al Science 2000) - Autoszomális – domináns betegség (mineralocorticoid receptor gén cd 810: szerin helyett leucin) - PRA alacsony, aldoszteron alacsony - spironolactone és terhesség súlyosbítja a betegséget (progreszteron kötődés a receptoron, antagonistaból agonista!)

62 Family tree with the leucine>serine 810 MR activating mutation

63 Leucine vs. serine exchange at 810 Van der Waals interakció* * A kötéshez nem szükséges a 21-OH csoport a steroid molekulán

64 Pszeudohypoaldoszteronizmus II típus (Gordone szindróma) (Wilson et al Science 2001; 293: ) - só érzékeny hypertónia - enyhe hyperchloremiás acidózis - hyperkalemia alacsony renin - thiazidra reagál - kromoszóma: 1q és 17p (WNK: serine-threonine kinases funkció: jelenleg tisztázatlan WNK1: citoplazmában WNK2: tight junction-ban új gyógyszergyári célként szolgálhatnak) Na Cl ENaC HKHK K Cl WNK1 WNK4

65 Glukokortikoiddal befolyásolható aldoszteronizmus (Glucocorticoid remediable aldosteronism, GRA) /GRA, Luft, Nephrol. Dial. Transplant, / - volumen expanzió, hypertónia (~ primer hyperaldost., Conn b.) - hyperaldosteronismus, met.alkalózis; hipokalemia - renin alacsony, aldoszteron magas - spironolakton és thiazid is hatásos - 18-hydroxycortisol, + 18-oxocortisol a vizeletben - 5 mg prednisolon kezelésre normalizálódik (ACTH függő aldoszteron szintézis fokozódik CYP 17 aktivitás: 18-oxo, 18 hydroxycortisol termelés exogén glukokortikoid gátolja a steroid szintézist a zóna fasciculátában)

66 Production of a hybrid gene by unequal crossing over in meiosis Zona glomerulosaInner cortical zone Ang IIACTH ACTH sensitive Aldo Synthase + 18-OXO– és 18-OH cortisol Chromosome 8q

67 Autosomalis dominans hypertonia brachydactiliával (E típus) Törökországban: 1974, nem sóérzékeny - PRA és aldoszteron koncentráció normális - normal renin, angiotenzin, aldoszteron és katekolamin válaszok - α -és ß- blokkolók, Ca- antagonisták, ACE gátlók: egyforma gyenge hatás - ok ismeretlen - MRI: ventrolaterális medullában (VLM) neurovascularis compressio (NVC) IX és X idegek gyökerénél (bal oldalon) – oka: posterior inferior cerebellar artery (PICA) loop – abnormális barroreceptor válasz ( kromoszóma 12 p)

68

69 PICA loops causing NVC Nonaffected Affected (Stroke 1997)

70 At 11:58 4/27/01, you wrote: "NEPHROL, a service of NKF cyberNephrology" Dear All, I have a 38 year old schoolteacher with Liddle's syndrome and very difficult to control BP, Despite blocking the epithelial sodium channel in the distal nephron with 40mg of amiloride daily, and documented compliance with 160meq of oral KCl daily, she continues to run a plasma Potassium in the 2.5 to 2.8meq/L range.She cannot tolerate triamterene. Her urine Potassium is 120 meq/24hr despite the above manuevers. Her current antihypertensives are amlodipine 10mg/d, candesartan 32mg/d, labetolol 300mg tid and amiloride 40mg/d. Any suggestions would be greatly appreciated. Michael E. Grant M.D. Wichita Nephrology Group 818 N Emporia #310 Wichita, KS 67214

71 Date sent: Fri, 27 Apr :47: To: "NEPHROL, a service of NKF cyberNephrology" From: Troels Ring Subject: Re: Liddles Syndrome Send reply to: "NEPHROL, a service of NKF cyberNephrology" Dear Michael Grant. How sure are you that she has in fact Liddle syndrome ? Genetic analysis ? Hormones ? Anyway it seems that even 40 mg amiloride did not block the ENaC or could some other force draw potassium into urine ? How is her urine with regard to anions demanding cations for excretion, and how is her acid-base status and volume status ? It seems she must have been quite compliant with potassium intake to produce an output of 120 meq, but how could we actually know that she did take or absorb the amiloride ? How much sodium is amiloride preventing from being absorbed ? As I understand it, a sincere sodium restriction should more or less conquer the problems in Liddle, have you tried to restrict her on that ? Could it be that her personal ENaC was not inhibitable by amiloride ? How could that be investigated ? Have you seen any indication of some effect at least ? Her output of potassium is more or less required with that intake but which forces could make her plasma potassium low besides those causing a high urinary excretion ? Have you measured cathecholamines ? Schoolteachers in our quarters may have quite interesting dietary habits, and since as I understand it mineralocorticoids may perhaps elevate blood pressure and lower potassium by mechanisms other than renal (direct vascular, central and intestinal, at least), AMES like syndromes including liquorice ingestion might be considered ? These were just a whole bunch of questions instead of answers. Hope they might be of some help in a difficult situation. Looking forward to hear the solution Best wishes Troels Ring, MD Aalborg, Denmark

72

73

74


Letölteni ppt "Dr. Rosivall László egyetemi tanár, akadémiai doktor A hypertonia pathophysiologiája Semmelweis Egyetem Kórélettani Intézet MTA - Semmelweis Egyetem Nephrológiai."

Hasonló előadás


Google Hirdetések