Diagnostic work-up, classification, and stratification of childhood non-Hodgkin lymphoma (NHL) subtypes into treatment groups.*Growth pattern diffuse in.

Az előadások a következő témára: "Diagnostic work-up, classification, and stratification of childhood non-Hodgkin lymphoma (NHL) subtypes into treatment groups.*Growth pattern diffuse in."— Előadás másolata:

1 Diagnostic work-up, classification, and stratification of childhood non-Hodgkin lymphoma (NHL) subtypes into treatment groups.*Growth pattern diffuse in T-cell–rich B-cell lymphoma (TCRB), nodular, or nodular and diffuse in NLPHL. An overlap between TCRB an... Reiter A Hematology 2007;2007:285-296 ©2007 by American Society of Hematology Gyermekkorban előforduló lymphoma típusok Reiter A. Hematology 2007; Magyar Gyermektumor Regiszter adatai 2008-12 Célzott terápiás eljárások gyermekkori lymphoid malignitásokban Kiss Csongor, Gáspár Imre, Szegedi István DE Gyermekhematológiai-Onkológiai Tanszék ALK

2 A gyermekkori NHL terápiás csoportjaiban konvencionálispolychemotherapiávalfigyelemreméltó gyógyulási arányok érhetők el Reiter A. Hematology 2007; iBFM-SG Red Book 2012 r/r pLBL teljes túlélése Burkhardt B et al. JCO 2009 HPOG Burkitt Ly/ALL 87% HPOG DLBCL 80% A célzott kezelés bevezetését a terápia-refrakter esetek, a visszaesések és a mellékhatások indokolják HPOG BCP-LBL 88% HPOG T-LBL 65% HPOG NHL-BFM90/95 65%

3 Kedvezőtlen prognosztikai tényezők gyermekkori NHL-ben Reiter A. Hematology 2007 Gerrard M et al. Blood 2013 EFS DLBCL non-PMLBL PMLBL Gyermekkori NHL kórlefolyása (EFS) stádiumok szerint MGYGYT Gyermektu. Regiszter adatai - 2012

4 Gyermekkori NHL kezelésére alkalmas molekuláris célpontok

5 Anti-CD20 kezelés alkalmazása gyermekkori (p) de novo, terápia-refrakter és visszaesett B-sejtes NHL-ben Rituximab (Rtx) monoterápia aktivitása pBL-ben, II-es fázisú „terápiás ablak” vizsgálat: 44%-os válasz-arány; Rtx-FAB/LMB96 biztonságossága pB-NHL-ben: COG ANHL01P1 II-es fázisú klinikai tanulmány; Rtx-FAB/LMB96 biztonságossága és hatékonysága HR pBL/DLBCL-ben: INT-B-NHL ritux 2010 ANHL1131 III-as fázisú, pivotális klinikai tanulmány; DA-EPOCH-rituximab biztonságossága és hatékonysága pPMBL-ben; INT-B-NHL ritux 2010 ANHL1131 önálló karjaként, II-es fázisú tanulmány; Rtx+BFM-like kezelési sémák (kisebb intézmény-szintű tanulmányok); Az R-ICE általánosan elterjedt a visszaesett pB-NHL kezelésére; Az R-ICE általánosan elterjedt a visszaesett pB-NHL kezelésére; Rtx i.thec. alkalmazása (PTLD*+CNS érintettség, prCNS-NHL) *EBV-CTL+ChT Anti-CD20(/CD19/CD30) CAR-T-sejtek Obinutuzumab ? Akyuz C et al. Leuk Lymphoma 2007; van de Glind G et al. PBC 2008; Meinhardt A et al.. JCO 2010; Bollard CM et al. PBC 2013; Czyzewski K et al. Leuk Lymphoma 2013; Worch J et al. Pediatr Hematol Oncol 2013; Samochatova EV et al. J Pediatr Hematol Oncol 2013; Lee DW et al. Clin Cancer Res 2012

6 Rtx D -2 D 0 A FAB/LMB 96 és a COG ANHL01P1 tanulmányok kezelési sémája Gerrard M et al Blood2013 Goldman S et al. Leukemia2013

7 III/IV stádiumú pB-NHL kórlefolyása a FAB/LMB 96 és a COG ANHL01P1 tanulmányok szerint Felnőttkori III/IV stádiumú DLBCL 10-é PFS aránya 6X R-CHOP kezeléssel: 37% Shiramizu B et al. Br J Haematol 2011; Goldman S et al. Leukemia 2013

8 Juvenilis FL kezelése és túlélési adatai EICNHL/iBFM survey 26 % surgery + watch&wait 70% LR/IR mB-NHL-type polyCTh 2% Rituximab *Rtx+polyChT: 5/6 in remission, follow-up: 31 mo (median) Attarbashi A. et al. Annal Hematol, 2013; *Kumar R et al. Pediatr Blood&Cancer 2011

9 Új kezdeményezés: COG ALCL99 ANHL12P1 II-es fázisú klinikai tanulmány II-IV stádiumú de novo pALCL kezelésére http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01979536; Eyre TA et al. doi: 10.1111/ejh.12360 pALCL: MAGAS (25-30%) RELAPSUS ARÁNY! Relapsus kezelése: VBL  BV  ASCT/alloSCT

10 pLBL A relapsus arány nem elfogadhatatlanul magas:  8% BCP-LBL és  11% T-LBL; AZ R/R ESETEK KÓRLEFOLYÁSA RENDKÍVÜL KEDVEZŐTLEN! Burkhardt B et al. JCO 2009 Lehetőségek: BCP-LBL BCP-LBL Anti-CD19/CD3, blinatumumab: Anti-CD19/CD3, blinatumumab: pALL post alloHSCT relapsus - Dózisvizsgáló tanulmány: NCT01471782 Anti-CD22, epratumomab: Anti-CD22, epratumomab: pALL relapsus-kezelés - IntReAll 2010 klinikai tanulmány Clofarabine  polyChT Clofarabine  polyChT T-LBL T-LBL Nelarabine  forodesine  polyChT Nelarabine  forodesine  polyChT - r/r és de novo T-ALL/LBL-ben: +BFM-NHL (COG AALL00P2) NOTCH1 útvonal gátlása GSI-ral  DEX NOTCH1 útvonal gátlása GSI-ral  DEX PI3K/AKT/mTOR útvonal gátlása PI3K/AKT/mTOR útvonal gátlása JAK/STAT útvonal gátlása JAK/STAT útvonal gátlása (Real PJ, Ferrando AA. Leukemia 2009; Commander LA et al. BJH 2010; Handgretinger R et al. Leukemia 2011; Barrett D et al. Pediatr Drugs 2012; Schmidt E, Burkhardt B. Pediatr Hematol O ncol 2013.)

11 pHL „Kiváló” gyógyhajlam (3é-OS: 96%*); a visszaesett pHL  70%-ban 2. remisszióba hozható mentő kezeléssel; 2. relapsust követően az ASCT eredményessége  50% – DE: KÉSŐI MELLÉKHATÁSOK! KÉSŐI MELLÉKHATÁSOK! FDG-PET-CT, CHIPS, Rx/VP-16/ADM terápia-intenzitás mérséklése (GEM/VRB), Procarbazine kiküszöbölése, … Célzott terápia lehetőségei a késői mellékhatások mérséklésére: Brentuximab vedotin (BV) Klasszikus dóziskereső és dózis-eszkaláló I-es fázisú tanulmányok: Klasszikus dóziskereső és dózis-eszkaláló I-es fázisú tanulmányok: SG035-0001 & -0002 – nem transzplantált rrHL betegek ≥12 é – OR 30%; r/r pHL kezelése GEM+BV kombinációval – II. fázisú vizsgálat (AHOD1221) folyamatban; BV kezelés optimalizálására tervezett III-as fázisú vizsgálat előkészítés alatt. pNLPHL – a jelenleg alkalmazott pHL protokollok túlkezelik: Rtx? EBV-CTL, anti-CD20(19/30)-CAR-T sejtek *MGYGYT Gyermektumor Regiszter adata; Forero-Torres A et al. The Oncologist 212; Shankar A, Daw S. Br J Haematol 2012; Kelly KM et al. Pediatr Blood&Cancer

12 Saját tapasztalatok: Rituximabbal kezelt betegek Serdülő korú DLBCL betegek kezelése R-CHOP-val: 3 Serdülő korú DLBCL betegek kezelése R-CHOP-val: 3 A gyermekgyógyászati protokoll súlyos toxicitása miatt R-CHOP-ra váltottunk: 2 A gyermekgyógyászati protokoll súlyos toxicitása miatt R-CHOP-ra váltottunk: 2  9-é lánybeteg, súlyos Mtx toxicitás NHL-BFM-95 során  1 R-CHOP  15-é fiúbeteg, súlyos aplasia Inter-B-NHL „COPDAM” blokkot követően  1 R-COP, 6 R-CHOP A szövettani dg. bizonytalansága miatt alkalmazott primer terápia kumulatív toxicitásának figyelembe vételével: 4-é leánybeteg: A szövettani dg. bizonytalansága miatt alkalmazott primer terápia kumulatív toxicitásának figyelembe vételével: 4-é leánybeteg:  paraspinalis, intraduralis térfoglalás, elsődleges szövettan NBL: 3 HR-NBL blokk, revízió  DLBCL  6 R-CHOP 2 évvel terápia befejezése után:  IgG  rendszeres IVIG pótlás – CvID? 2 évvel terápia befejezése után:  IgG  rendszeres IVIG pótlás – CvID? Progresszió a gyermekgyógyászati NHL-BFM 95 protokoll mellett: Progresszió a gyermekgyógyászati NHL-BFM 95 protokoll mellett:  9-é fiúbeteg  4 R-CHOP Eredmény: 5/7 él, remisszióban (1 beteg ASCT után). Exit: 1 TRM, 1 progresszió

13 Esetismertetés – 17-é fiúbeteg 2013.04.10: DLBCL, CG altípus, IIIA stádium 2013.04.10: DLBCL, CG altípus, IIIA stádium 2013.04-08: 5 R-CHOP  SD 2013.04-08: 5 R-CHOP  SD 2013.09.26 és 12.01. között: Inter-B-NHL–2010  SD 2013.09.26 és 12.01. között: Inter-B-NHL–2010  SD 2013 december – 2014 január: 2 IGEV  PD 2013 december – 2014 január: 2 IGEV  PD 2014.01.20-2014.02.25: sugárkezelés – 30.6 Gy gócdózis 2014.01.20-2014.02.25: sugárkezelés – 30.6 Gy gócdózis a nyaki/supraclav. conglomeratumra  lokális kontroll, szisztémás progresszió 2014.03.04: Gazyva-COP  masszív TLS, AVE, MOF 2014.03.04: Gazyva-COP  masszív TLS, AVE, MOF 2014.03.24: exitus lethalis 2014.03.24: exitus lethalis Autopsia során: disseminált, necroticus tu, fonalasgomba-tályogok a tüdőben és az agyban Autopsia során: disseminált, necroticus tu, fonalasgomba-tályogok a tüdőben és az agyban Nagy sejtek Cbl-jellegűnucleusszal, diffus CD20- positivitás Infiltratio a csepleszben és a májban Fonalasgombás tályog a tüdőben és az agyban

14 Diffúz növekedési mintázat nagy necroticus területekkel nagy necroticus területekkel >90%-os proliferációs aktivitás, Mib-1 jelölés Sm és atypusos perinuclearis, diffúz CD10-pozitivitás Bcl-2 kifejeződés a kóros sejtekben KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Méhes Gábor Bedekovics Judit DE Pathológiai Intézet Jakab Zsuzsa MGYGYT Gyermektumor Regiszter Gyurina Katalin DE Gyermekhematológiai-Onkológiai Tanszék KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!