Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Újdonságok az agresszív lymphomák kezelésében Dr Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika, Pécs Belgyógyászati Szakvizsga Előkészítő Tanfolyam, Pécs 2015.10.06.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Újdonságok az agresszív lymphomák kezelésében Dr Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika, Pécs Belgyógyászati Szakvizsga Előkészítő Tanfolyam, Pécs 2015.10.06."— Előadás másolata:

1 Újdonságok az agresszív lymphomák kezelésében Dr Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika, Pécs Belgyógyászati Szakvizsga Előkészítő Tanfolyam, Pécs

2 Monoklonális antitestek története RSV ellenes

3 egérkiméra humanizálthumanizált/kimérahumán Antitest eredete

4 Monoclonalis antitest nevezéktan

5 Éves növekedés: 11.5% 2007–2009 között. Ez jelentősen magasabb, mint a gyógyszeriparé (6%). Várható növekedés 9.3% 2009–2016 között ban 31,4 % volt a növekedés. Jövedelem (milliárd dollár)

6 CD20 célzott terápia Nem tumorspecifikus, de B sejt specifikus A B-NHL több mint 95%-án jelen van Minden tumorsejten jelen van, magas kópia számban ( /tumorsejt) A membránban stabil, nincs Ag variáns Biológiai funkciója van (Ca++ csatorna) Nincs jelen a B sejt prekurzor őssejten

7 Rituximab Felfedezése: 1990 (Maloney és mtsai) Terápiás alkalmazás: 1995 óta Ajánlott dózis: –375 mg/m 2, ambulanter adható Mellékhatások: –„First dose” reakció (tumor lysis, citokin release) –B sejt depléció –Ritkán késői agranulocytosis, immunszövődmények

8 Hatásmechanizmus NK sejt CD20+ B sejt ADCC Apoptosis indukció Komplement Aktiváció (CDC) Kemoszenzitizáció

9 Rituximab alkalmazása DLCL-ben Alapkezelésként immun-kemotherapia (R-CHOP alapú) kor, IPI és prognózishoz igazítva R-CHOP alapú kemotherapia intenzitása (21, 14, dose-dense, gyógyszeres kombinációk: E) Rituximab konszolidáció és fenntartó kezelés (1. és 2. remisszióban) Rituximab és transzplantáció (őssejt mobilizáció; transzplantációt követő fenntartó kezelés) Rituximab relapszusban

10 Pfreundschuch M. Lancet Oncology 2006;7: CHOP ± rituximab diffúz nagy B-sejtes lymphomában (MInT trial)

11 Follicularis Köpenysejtes Marginális zóna Waldenström MJ Rummel Lancet 2013;381: Rituximab-bendamustin vs rituximab-CHOP kis malignitású lymphomákban

12 Monoklonális antitest kezelés B-sejtes NHL-ban Anti-CD20 Rituximab Ofatumumab tisztán humán mAb, erősebb komplement dep.cytotox Ocrelizumab humanizált anti-CD20 antitest (nagyobb ADCC hatás Ann Oncol febr) Atumumab human anti-CD20 CDC fokozott GA-101 (afucosylált) – fokozott apoptosis indukció Veltuzumab (hA20) humanizált IgG1 kis dózis sc. AME-133 (az effektor sejtekhez jobban kötődik) PRO

13 Ofatumumab

14

15 Konjugált monoklonális antitestek Zevalin: Ibritumomab tiuxetan (Yttrium) Bexxar: tositumomab (Jód) Inotuzumab ozogamicin, CMC-544 (anti-CD22 immunoconjugatum calicheamicin-nal) lysosoma- ban hidrolizálódik – szabad calich DMH - mag

16

17 Monoklonális antitest kezelés B-sejtes NHL-ban Epratuzumab (anti-CD22) humanizált IgG1k, nincs komplement mediálta hatás ADCC és direkt cytotoxicus hatás (együtt rituximabbal) Galiximab (anti-CD80) kiméra mAb, Decatuzumab (anti-CD40), Lucatumumab (anti-CD40), SGN-40 (anti-CD40) Lumiliximab (anti-CD23) CLL Milatuzumab (anti-CD19/3), Blinatumomab (anti CD19), Tru16 (anti-CD38) HuMax-CD38 (anti-CD38) myeloma, Bevacizumab (anti-vascular endothelial growth factor)

18 Primer CNS lymphoma Összes lymphoma 1-2 %-a Összes agydaganat 3,1 %-a Gén expressziós profil eltér a DLCL-től (BCL-6 és MUM-1 is pozitív) 6q deléció 66 %-ban (PTPRK tumor supressor gén vesztés) – rossz prognózis BCA-1 (kemokin) expresszió – agyhoz homing Algazi AP et al. Neurotherapeutics 2009;6:

19 Kezelési lehetőség CNS lymphomában Kemoterápia: nagy dózisú methotrexate alapú - ≥ 3g/m 2 véragygáton átjutni. Nagy dózisú cytosine arabinoside is. (procarbazin, carmustin) Intrathecalis kezelés, prophylaxis: methotrexate, cytosin arabinosid, steroid (hydrocortison vagy dexamethason), liposomalis cytosin arabinosid Koponya irradiáció (WBRT) – teljes agy irradiáció Őssejt transzplantáció Swinnen LJ et al. 2009;21:

20 CNS relapszus NHL-ban NHL Subtypus CNS relapszus (no prophylaxis) ALL, LBL és Burkitt % DLCL ~ 5 % (2-27 %) PMLCL17 % Emlő lymphoma11-21 % Here lymphoma7-31 % Intraocularis lymphoma50-90% Indolens lymphoma ~ % Köpenysejtes lymphoma4-23 % Ching-Hon Pul et al. Seminars in Oncology 2009;36: Suppl2. S2-16.

21 CNS relapszus rizikó lymphomában GELA 974 beteg: univariate: B-tünet; rossz performance státusz; magas LDH; > 1 extranodális érintettség; kp-nagy, illetve nagy rizikójú IPI. Multivariate: magas LDH; > 1 extranodális érintettség Haioun D et al Ann Oncol 2000;11: DSHNHL 1693 beteg: 2,2%-ban CNS relapszus. Multivariate: magas LDH; > 1 extranodális érintettség Norvég 1220 beteg: rizikó faktorok: magas LDH; > 1 extranodális érintettség; > 60 év, alacsony albumin, retroperitoneális érintettség Boehme N et al. Ann Oncol 2007;18: Hollender A et al Ann Oncol 2002;13:

22 Intrathecalis prophylaxis/therapia ALL; BL, LBL, primer és secunder CNS NHL >1 EN manifesztáció, magas LDH esetén Ocularis, here, sinus eredetű nagy malign. NHL Mérlegelendő nagy; nagy-intermedier risk IPI-nél Mérlegelendő máj, mellékvese NHL esetén Hármas kezelés javasolt (methotrexate- cytosin arabinosid-dexamethason):

23 Liposomalis cytosine arabinoside Ritkább beadás (2 hetente 1x a heti 2-3x helyett) Per os dexamethason (kémiai arachnoiditis ellen) 1x50 mg, átlag 4 ciklus (1-10) Eredmény: 22/55 él (CR+PR:72 %) Melléhatás: 30/54 nincs; 17/54 fejfájás; 7/54 hányinger, 7/54 láz; 6/54 hányás nap „quality-adjusted time” tünet és toxicitás nélkül Garcia-Marco JA et al. Cancer 2009;115:

24 Terápiás protokoll Rubenstein JI, Fridlyand J, Abrey L, et al: Phase I study of intraventricular administration of rituximab in patients with recurrent CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: hetek 6 hét múlva 1x mg

25 10 mg (n:3) 25 mg (n:5) Rubenstein JI et al. JCO 2007

26 Túlélés Rubenstein JI et al. JCO 2007; 25: Betegünk túlélése 388 hét Mellékhatás: 2/2 hypertensio 50 mg Paresthesia, átmeneti diplopia, mellkasi fájdalom, bronchospazmus Intrathecalis Rx-tól 300 hét Betegünknél nem volt mellékhatás

27 Intrathecalis Mabthera hatása Exitus: cardiovascularis ok + sepsis + alapbetegség progresszió, de az agy, meninx mentes a lymphomától.

28 54 éves ffi (2006. március): panaszok: - változatos idegrendszeri tü- netek - fogyás (8 kg/3 hét) Neurológiai Klinika: neurol. vizsg.: gnosztikus zavarok, Romergben ataxia, széles alapú járás, meglassult pszichomotórium pszich. vizsg.: koncentrálóképesség, anterográd, retrográd memória, problémabelátás csökkent, hangulata színtelen (dg.: kevert dementia) labor: LDH: 470U/l, hgb: 98 g/l, liquor: enyhe lymphocytosis, feh. emelkedett EEG: jobb féltetekei temporalis laesio koponya MR: mk. félteke fehérállományában és törzsdúcokban kiterjedt vascularis laesio Intravascularis lymphoma HE M Szőts, Á Szomor et al: J Neurol 2008; 255: AJ Ferreri, … Á Szomor et al: Haematologica 2007; 92: Pusch G… Szomor Á et al Eur. J. Neurol., 2009;16: Anti-CD20

29 Nemzetközi prognosztikai index (IPI) Minden betegre Kor: > 60 év10-1:kis rizikó Stádium: III-IV12: kis-közepes rizikó LDH: > normál13:nagy-közepes rizikó Performance st. > 214-5: nagy rizikó Extranodális >11 Age-adjusted international prognostic index (aaIPI) < 60 év Stádium: III-IV10: kis rizkó Performance st. > 211: kis-közepes rizikó LDH: > normál12: nagy-közepes rizikó 3: nagy rizikó Shipp NEJM 1993;329:

30 Revised international prognostic index (R-IPI) Kor: > 60 év10-1:nagyon jó: 4 éves PFS és OS 94 % Stádium: III-IV12: jó:4 éves PFS 80 OS:79 % LDH: > normál13-5: rossz: 4 éves PFS 53 OS:55 % Performance st. > 21 Extranodális >11 Sehn LH. Blood 2007;109:

31 Prognosztika IPI, aaIPI – klinikai jelentőség Betegség kiterjedtsége (stádium, bulky betegség) Beteg (kísérő betegségek) Therapiára adott válasz (korai PET-CT) Finomabb prognosztika: pathológiai altípus, bcl-2, p53, DNS-CHIP, stb

32 Finomabb prognosztika Szöveti altípus (GCB vs non-GCB) Bcl-2, MUM-1, p53, DNS-chip A kezelésre adott válasz (PET-CT, 2-4 ciklus után) Az immunkemotherapia megszünteti vagy tompítja a különbségeket

33 Prognosztikus alcsoportok de novo DLCL-ben DNS microarray analízis megjósolja a kemoterápiát követő túlélést Magas Gén expressziós szint Alacsony Type 3 Activált B-sejtes Gének Aktivált B-sejtes Type 3 Germinalis- centrum B-sejtes Overall survival (év ) Valószíűség Rosenwald A, et al. New Engl J Med 2002; 346:1937–1947. Germinal-cent- rum B-sejtes

34 de novo DLCL szubklasszifikáció CD10 GCB bcl6 MUM1 non-GCB GCB non-GCB + _ + _ + _ 5-éves OS,CHOP GCBnon- GCB 76%34% Hans CP, et al. Blood 2004; 103:275–282.

35 Lenz G. NEJM 2008;359:

36 Choi WW. Clin Cancer 2009;15:

37

38 Alizadeh AA NEJM 2009;360:

39

40

41

42

43

44

45

46 T-sejtes lymphoma Szomor Árpád Belgyógyászati Szakvizsga előkészítő tanfolyam

47 Nodális Anapláziás nagy sejtes, ALK-pozitív, t(2;5)(p23;q35) és variánsai; extranodális érintettség (50–80%), bőr (21–35%) 60–90 Anapláziás nagy sejtes, ALK-negatív. Külön entitás a primer cutan anapláziás nagy sejtes lymphoma (ALCL) 10–45 Angioimmunoblasztos - autoimmunitás10–30 Perifériás T-sejtes lymphoma, „unspecified” leggyakoribb.15–35 Extranodális Nasal Epstein-Barr vírus asszociált, (CNS rizikó) Lokalizált 50–70 Disszeminált (nasal type) Helyek: bőr, gyomor-bél, here, orbita5–10 Enteropathia asszociált. Coeliacia; vékonybél obstrukció5–20 Hepatosplenicus, Isochromosome 7, 8 trisomia; szervtranszplantáltak5–15 Subcutan panniculitis-like. Aggresszív, hemofagocitózis; lehet indolens 10–30 Leukémia T-Prolymphocytás leukemia. 14-es kromoszóma abnormalitás10–20 Adult T-cell lymphoma/leukemia. HTLV-1 kapcsolat, hypercalcemia. 4 típus: akut (55–65%) krónikus, smoldering leukemia és lymphoma (20–25%)0–15 Large granular lymphocytic leukemia. Rheumatoid arthritis, neutropenia50–75 Aggresszív NK leukemia. Extranodális NK tumor leukemiás fázisa (nasal type) 0–10 túlélés T-sejtes

48 PTCL-unspecified ,9 angioimmunoblastic ,5 NK/T-cell ,4 adult T-cell leukemia/lymphoma 10.79,6 anapláziás nagy sejtes ly (ALK pozitív) 7.36,6 ALCL-ALK negatív 5.75,5 enteropathia asszociált4.84,7 nem osztályozható T-sejtes lymphoma 2.32,5 primer cutan ALCL 2.01,7 hepatosplenicus T-sejtes ly 1.51,4 subcutan panniculitis-like 1.00,9 más NK/T-sejtes 0.91,8 blastos NK-sejtes 0.2% - gamma-delta T-sejt 0.10,1 T-sejtes lymphomák megoszlása JM Vose et al Blood 2005;106: Abstract 811 JM Vose Ann Oncol 2008;19 S4:74-76 n: beteg

49 medián életkor 58 év (3 – 92 év), 62% férfi, 68% III/IV. stádium, 48% "B" tünet, 38% non-ambulatory, (PS rossz) 11% bulky massza > 10 cm, 20% csontvelő érintett, 31% extranodális betegség, 48% laktát dehidrogenáz (LDH) > normal Standard International Prognostic Index (IPI): 19% IPI 0/1, 53% IPI 2/3 és 28% IPI 4/5. 5-éves failure-free survival (FFS) 23% 5-éves összesített túlélés (OS) 36%. JM Vose et al Blood 2005;106: Abstract amerikai, európai és ázsiai PTCL-es beteg T-sejtes

50 5 éves túlélés10 éves túlélés I.Csoport 0 adverz faktor 62,3 %54,9 % II. Csoport 1 adverz faktor 52,9 %38,8 % III. Csoport 2 adverz faktor 32,9 %18,0 % IV. Csoport 3 v.4 adverz faktor 18,3 %12,6 % Kedvezőtlen faktorok: 385 beteg alapján kor > 60 év; PS ≥2; LDH>normális; csontvelőérintettség. Gallamini et al. Blood 2004; 103: Prognosztikus faktorok PIT

51 IPI prognosztikus index PTCL/U –ra „PIT” Összesített túlélés PTCL-ben Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL- U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood. 2004;103:2474–2479.

52 Figure1. Autologous SCT for N-TCL: PFS Based on Disease Status and PIT at transplant 4118 Autologous and Allogeneic Stem Cell Transplantation for T-Cell Lymphoma: The M.D. Anderson Cancer Center Experience

53 Ki-67 erősen pozitív EBER pozitív CD15 pozitív CD57 pozitív B-tünet > 60 éves kor „nonambulantory PS” LDH > normál bulky tumor Ann Arbor stádium „Univariate analysis”-sel szignifikáns „Multivariate analysis”-sel szignifikáns CD4+/CD8- túlélés jobb, de nem szignifikánsan Went et al. JCO 2006; 24: Rossz túlélési esély PTCL-ben

54 (A) Nodális perifériás T-sejtes lymphoma, unspecified (PTCL/U). Összesített túlélés (B) Új prognosztikus index: kor; performance status; LDH és Ki-67 (>80%): group I (0,1 rizikó faktor), median túlélés 37 hó; group II (2 faktor), median túlélés 23 hó; group III (3,4 faktor), median túlélés 6 hó Went P, Agostinelli C, Gallamini A, et al. Marker expression in peripheral T-cell lymphoma: a proposed clinical-pathologic prognostic score. J Clin Oncol. 2006;24(16):2472– PTCL túlélés

55 Perifériás T-sejtes lymphoma (PTCL) klasszifikációja PTCL az aggresszív érett T-/NK-sejtes lymphomák heterogén csoportja PTCL does not refer to anatomic sites, but rather to the involvement of more mature (post-thymic) T cells vs pre-thymic or immature T cells Adapted from Swerdlow SH, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues Non-Hodgkin’s Lymphoma Precursor Lymphoid Neoplasms T-Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma Cutaneous Primary Cutaneous CD30+ T-cell Disorders Mycosis Fungoides (MF) T-/NK-cell Neoplasms B-cell Neoplasms Extranodal NK/TCL Nasal Type Adult T-cell Leukemia/ Lymphoma T-cell Large Granular Lymphocytic Leukemia Subcutaneous Panniculitis-like TCL Leukemic Enteropathy- associated TCL Hepatosplenic TCL Aggressive NK-Cell Leukemia T-cell Prolymphocytic Leukemia Transformed MF Mature T-/NK-cell Neoplasms Primary Cutaneous Gamma/Delta TCL S é zary Syndrome Peripheral TCL-NOS Nodal Angioimmunoblastic TCL Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALK +/-) AggressiveIndolent J Vose T-cell Lymphoma Forum 2012

56 The International PTCL and NK/TCL Study: OS in PTCL Majority of patients (>85%) received an anthracycline-containing regimen International T-Cell Lymphoma Project. Vose, et al:J Clin Oncol. 26: , PTCL Subtypes ALK+ ALCLALK– ALCLPTCL-NOSAITLNK/TCLATLL 5-yr OS rate70%49%32% 14% J Vose T-cell Lymphoma Forum 2012

57 Current Guidelines for Initial Treatment of PTCL CHOP is the most commonly prescribed regimen in the first-line setting 2,3 1. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin’s Lymphoma Available at 2. Rosenstein LJ, Link BK. Clin Lymphoma Myeloma. 2008;8:S180–S Horwitz SM. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008;2008:289–296. Suggested Treatment Regimens for PTCL (in alphabetical order) 1 First-line therapy Clinical trial preferred CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) HyperCVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone) alternating with high-dose methotrexate and cytarabine First-line consolidation All patients except low-risk (aaIPI) should be consolidated with high- dose therapy and stem cell rescue (autologous) ALK-1 + ALCL is a subtype with good prognosis and does not need consolidative transplant if in remission J Vose T-cell Lymphoma Forum 2012

58 NCCN GUIDELINES FOR RELAPSED OR REFRACTORY PTCLS A Clinical trial preferred for 1st and 2nd relapse; no therapies other than clinical trial described for 2nd relapse Relapsed/ refractory disease Relapsed/ Refractory disease Clinical trial preferred -or- Second-line therapy b Clinical trial preferred -or- Second-line therapy b -or- Palliative RT Complete response -or- Partial response No response Clinical trial -or- Auto- or allo- SCT Clinical trial -or- Best supportive care -or- Palliative RT Candidate for high-dose therapy Non-candidate for high-dose therapy Relapse #2 or greater Consolidation/ additional therapy Response #2 Additional therapy a Reproduced from NCCN Practice Guidelines in Oncology – v b See suggested regimens (TCEL-B). J Vose T-cell Lymphoma Forum 2012

59 Új típusú kezelések T-lymphomában Purin analógok Új folsav antagonista Il-2 immunotoxin Monoklonális antitestek Hiszton-deacetiláz inhibitorok Enzimgátló kis molekulák Egyéb szerek

60 Purin analógok Fludarabin: First line nodális PTCL-ben po. Fludara 40mg/m nap, Adria 50 mg/m 2 1. nap, po.Dexa 20 mg 1- 5 nap 31 fő ORR:71%, CR:48%, 2 éves PFS:54%, OS:77 % 2-CdA: Refrakter coeliakiában (RCD II) 0,1 mg/kg 1-5 nap, 32 fő, 10 előkezelt, 2 éves klinikai v 81 %, szövettani v 47 %, immunol v 41%. EATL-ba transzform:16 % - exit. 3 éves OS: 83% a reagálóknál, 63 % a non resp; 5 éves OS: 83 – 22 % Forodesine (Immucillin H): hasíthatatlan inosine analóg: purin nucleosid phosphorylase gátló – így felhalmozódik a deoxyguanosin -, ebből dGTP lesz – imbalance – sejthalál. T-ALL-ben 5 beteg, 40 mg/m 2 12 óránként 8x iv. Intracellularis dGTP 2-40x lett, de nem volt objektív válasz. Liu XJ Cancer Chemother Pharmacol 2012;69: (kínai) Tack GJ World J Gastroenterol 2011;37: (holland) Gandhi V. Blood 2005;106: MD Anderson

61 PURIN ANALÓGOK Pentostatinnak T-PLL-ban van hatása 45%-os válaszaránnyal (9% CR) korábban kezelt betegeknél. CTCL-ban van hatása 36–71% (2–25% CR) Gemcitabine, pentostatin és liposomális doxorubicin-nal érték el a legnagyobb válaszarányt CTCL-ban, de PTCL-ben is vizsgálják. Újabb trialokban PTCL (ALK pozitív ALCL és cutan ALCL nélkül) kombinációban: alemtuzumab + fludarabine + cyclophosphamide és doxorubicin-nal kezeletlen betegekben 78%-os CR-t lehetett elérni. Sok súlyos infekció (CMV és gombafertőzés) Campath-FCD PTCL-ben. Leukemia Lymphoma 2010;51:

62 Purin analógok Nelarabine: vízoldékony prodrug, adenosin deaminase demetilálja ara-G-vé (ami nem vízoldékony). Az ara-G ellenáll a purin nucleosid phosphatase-nak, nem degradálódik. Az éretlen T-sejtek érzékenyebbek deoxyguanosid cytotoxicus hatására, mint a B-sejtek. Az ara-G-nek ara-GTP-vé kell konvertálódni a lymphocytotoxicitáshoz: DNS szintézis gátlás. Dózis: 1,5 g/m 2 1, 3, 5. napon 26 T-ALL és 13 T-LBL refrakter 34 év,82 % ffi, ORR:41% CR:31 % AE: Gr 3-4 neutropenia 37 %, TCTpenia:26%. Egyetlen neurológiai AE (de kizárási kritérium volt a meningeális érintettség) DFS:20 hét OS:20 hét 1 éves OS:28 % 10 T-ALL és 1 T-LBL allogén SCT után relapszus fenti dózis nelarabine. 23 év, 7 myeloablatív, 4 RIC, 6 PBSCT, 4 BMT, 1 CB, 4 related, 7 unrelated. 8 GVHD I-II. relapse: 199 napnál ( ) 81 % CR 1 éves DFS:70%, OS:90%, 8 beteg 4 ciklust kapott, 2 neurol toxicitás DeAngelo DJ Blood 2007;109: Forcade E. EBMT 2012

63 Pralatrexate: 10-propargyl 10-deazaaminopterin szeptemberben az FDA befogadta PTCL-ben Folotyn Hatásosabb folsavgátló: nagyobb mértékben kötődik és gátolja a Reduced folate carrier (RFC-1) transzport fehérjét, a foly- polyglutamyl synthase és a dihydrofolate reductase enzimeket. Apoptosis indukció Cytotoxicitás Szinergista hatás Gemcitabinnal és bortezomibbal Toner LE Clin Cancer Research 2006;12:

64 PROPEL Study (Pralatrexate refrakter vagy relapszusos PTCL-ben) O'Connor O A et al. JCO 2011;29: ©2011 by American Society of Clinical Oncology ORR:29%, CR:11% Median:3,5 hó Median:14,5 hó Pralatrexate 30 mg/m 2 6 hétig hetente 1x, 1 hét szünet Előző th: 3 fajta (1-12) 57,7 év (21-85) 68 % férfi PTCL:53%, ALCL:15%, AITL:12%, Transzformált MF:11% AE: TCTpenia:32%,mucositis:22%, neutropenia:22%, anaemia:18% 3-5 perces bolus injekció

65 Denileukin diftitox Binding domainFehérjeszintézis gátlás - sejthalál DENILEUKIN DIFTITOX pH savas Elongation factor 2 Pastan I. Nature Reviews Cancer 2006;6: (ONTAK)

66 Denileukin Diftitox: CONCEPT Trial 48 % objektív válasz relapszusos/refrakter PTCL-ben Nem myeloszupresszív, nincs keresztrezisztencia kemoterápiával. Kezeletlen PTCL-ben napon 18 ug/kg/nap + CHOP 3.nap 3 hetente 6x. 49 beteg 52 év (22-80), 19 PTCL-NOS, 10 AITL, 8 ALCL, 12 egyéb. ORR:65 % - CR:51 %. ≥2 ciklus: CR:73%. RR: ALCL-ben 87 %, AITL:80%, PTCL-NOS:47 %, PFS:12 hó, 2 éves OS:60 %, AE: leucopenia:20%, thrombocytopenia:12%, lázas neutropenia (12%). Hypalbuminaemia:35 %. Foss FM. ASCO CTCL-es betegnél abs. neutrofil és abs. lymphocyta stabil maradt 9 ill. 18 ug/kg/nap 5 nap dózisnál, nem volt több fertőzés. Lansigan F ASCO 2010

67 Monoklonális antitest kezelés T-sejtes lymphomákban Alemtuzumab (anti-CD52)– PLL-ben 76 %-os válaszarány (60 % CR) – PTCL-ben 36 %-os válasz Infekció: CMV reaktiváció 43 %, Pulmonalis aspergillosis14%, EBV related hemophagocytosis Zanolimumab (anti-CD4) - teljes humán antitest CTCL-ban gyors válasz, PTCL-ben 24 %-os RR előkezelteknél. 980 mg/hét 12 hétig. Iratumumab MDX-060 (anti-CD30) – „fully human” anti-CD30: ALCL-ben, Hodgkin lymphomában SGN30 (anti-CD30) kiméra monoklonális antitest - ALCL 5F11 (anti-CD30) „fully human” anti-CD30 - ALCL Siplizumab (humanizált anti-CD2) – PTCL-ben KW-0761 (anti-chemokine receptor 4) ATLL-ben SGN40 (anti-CD40)

68 CHOP14 ± Alemtuzumab, majd ASCT PTCL-ben (Ph3) D1;2 30 mg 6 ciklusD1 30 mg 1-4 ciklus 43/51 beteg fejezte be a 6 ciklust Gr3-4 leukopenia/anaemia 71/47% vs 29/14% +A/-A Thrombocytopenia volt hasonló 17 vs 18 % A nagyobb dózis A-nál 2 gombainf (1 fatális aspergil) Bakteriális fertőzés +A-nál:46 %; -A-nál 55 % Vírusfertőzés +A-nál 35 %; -A-nál 29 % D’Amore és mtsai (Aarhus, Dánia)ASH absztrakt

69 Immunkonjugátumok Radiolabeled antitest: CD5 ellenes AT konjugációja izotóppal: Jód-131- T101 lokalizációja kevésbé jó, mint az Indium-111-T101-é, további vizsgált izotóp: Yttrium-90-T101 CD25 subunit ellenes (anti-TAC antitest, daclizumab) és ennek Yttrium 90 immunkonjugátuma. Toxin-labeled antitest: H65 egér monoklonális antiest, mely a CD5 antigent ismeri fel és ricin A lánccal kapcsolják össze (anti-CD5-ricin immunkonjugátum). 14 előrehaladott stádiumú PTCL-es betegnek adták, 4/14 (29%) objektív részleges választ találtak, mely 3-8 hónapig tartott. Anti-CD7 – ricin konjugátum PTCL-ben. Waldmann Oncogene 2007;26:

70 CD30 signaling. Katz J et al. Clin Cancer Res 2011;17:

71 A, SGN-35 structure. Katz J et al. Clin Cancer Res 2011;17: SGN-35 Monomethylauristatin E Brentuximab Vedotin % ORR ALCL-ben Adcetris

72 SGN-35 relaps/refrakter ALCL-ben Ph2 update 1,8 mg/kg 3 hetente 30 perces iv 16 ciklus 58 beteg 57%-a férfi, 52 év (14-76), 2 előző th (1-6) 72 % ALK negatív, 62 % primer refrakter (no CR) ORR:86 % (97% csökken a tumor), 57 % CR Átlag remisszió hossz: 13 hó (CR-t elérőnél 17,1 hó) 13/58 válasz, ahol korábban eddig semmi válasz AEs: 41% perifériás szenzoros neuropathia, 40 % hányinger, 38 % fáradtság, 34 % láz, 29% hasmenés, 24 % kiütés, 22 % székrekedés, neutropenia 21% (no gr4) 24/50 a válaszolók közül tartós remisszióban Advani RH és mtsai. ASH absztrakt

73 SGN-35 relaps/refrakter HL és ALCL-ben továbbkezelés 1,8 mg/kg 3 hetente 30 perces iv >16 ciklus 15 beteg 9 nő, 6 férfi, 35 év (14-74), 3 előző th 10 Hodgkin lymphoma, 5 ALCL negatív, 9/15 autológ transzplantáció után (ebből 2 allogén után) Átlag 19 ciklus (17-29) 13/15 most is kapja még a kezelést AEs: 73 % perifériás szenzoros neuropathia, 53 % fáradtság, 53 % felső légúti fertőzés, 40 % köhögés, % láz, hasmenés, alopecia, neutropenia (nem volt gr 3-4) 11/15 CR (5/5 az ALCL-ben) (12 hét kellett CR-ig) Forero-Torres és mtsai. ASH absztrakt

74 Syk kináz gátlás mTOR gátlók PIM kináz gátlás PTCL-ben PDGFR béta gátlás NPM/ALK+ALCL-ben PI3 kináz gátlás PTCL-ben Egyéb kinázgátlók ALK gátlás ALK+ ALCL-ben Anti-CCR4 antitest (KW-0761)

75 Alisertib (Aurora A kináz inhibitor) MLN8237 Overall response rate (CR+PR) 32%. DLCL-ben 20%; MCL-ben 23%, transzformálódott follicularis lymphomában 2/5 (40%), Burkitt lymphomában 1/1, és periférás T-sejtes lymphomában 4/7 (57%). Friedberg J és mtsai ASH abstr Az aurora kináz (oncogenic serine-threonine kináz) a mitoticus signaling cascade multiplex regulatátora. Az aurora A kinase (AAK) gátlása „mitoticus errorhoz”, következményes aneuploiditáshoz, apoptosishoz, sejtöregedéshez vezetett. Az alisertib egy ATP-competitive, orálisan alkalmazott AAK inhibitor. Leggyakoribb Grade 3/4 mellékhatások: neutropenia (63%), thrombocytopenia (31%), stomatitis (15%), lázas neutropenia (13%) és fáradtság (6%). 48 beteg: 50 mg naponta kétszer 7 napig, 3 hetes ciklusokban progresszióig, toxicitásig Átlag 3 korábbi kemoterápiás regiment kaptak. Másodvonalként ASCT (n=11), platina- alapú (n=31), bendamustine (n=7). Átlagéletkoruk 67 év volt (32–85).

76 Histone deacetylase inhibitor Romidepsin (depsipeptide) histone acetilációt indukál, p21 expresszió és apoptosis jön létre sejtciklus gátlás nélkül. Növeli az IL-2 receptor expressziót, ami további targetje a denileukin diftitox-nak. Fázis II trial PTCL-ben a depsipeptiddel 26%-os válaszarányt mutatott relapszusos betegeknél. Belinostat (PXD101) – hiszton deacetiláz inhibitor CTCL-ben 1000 mg/m nap iv. 3 hetente. 4/22 betegnél válasz (1 CR, 3 PR), további 9 SD. PTCL-ben is hatásos. Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid) – 300 vagy 400 mg/nap per os napi egyszer CTCL-ben Panobinostat CTCL-ben. Abexinostat, Entinostat, Resminostat, Mocetinostat Histone deacetylase inhibitor Hiszton deacetiláz a hisztonon az N-acetil lizin aminosavról acetil csoportot távolít el. A DNS expresszió az acetiláció és deacetiláció révén szabályozódik. HDI-k p21 expressziót indukál – p53 regulátora, retinoblastoma pathway-ben is szerep. klasszikus 2. generációs

77 ALK+ és ALK- ALCL túlélés

78 ALK gén fúziós partnerei ALCL-ben Gén transzlokációfestődésfrek. év NPMt(2;5)(p23;q35)M,N,C75 % 1994 TPM3t(1;2)(q25;p23)Citopl.18 % 1999 ATICinv(2)(p23;q35)Citopl.2 % 1999 TFGt(2;3)(p23;q21)Citopl.2 % 2000 CLTCt(2;22)(p23;q11)Citopl.gran.2 % 2000 TPM4t(2;19)(p23;p13)Citopl.<1 % 2001 MSNt(X;2)(q11-12;p23)Membr.<1 % 2001 ALO17t(2;17)(p23;q25)Citopl.<1 % 2002 MYH9t(2;22)(p23;q11.2)Citopl.<1 % 2003

79 Mag, magvacska és citoplazmatikus ALK pozitivitás

80 Citoplazmatikus ALK pozitivitás

81 Clathrin-ALK Gascoyne RD: Blood 2003;102:

82 Moesin-ALK

83 Túlélés ALK genetika alapján Suzuki R et al. Blood 2000;96:2993–3000

84 Cumulative incidence of relapse of 80 analyzed ALCL patients according to qualitative PCR results for NPM-ALK in bone marrow. Damm-Welk C et al. Blood 2007; 110: EFS: 38 %, OS: 60 % EFS: 82 %, OS: 86 % Minimal disseminated disease (MDD)

85 95 ALK+ ALCL-es betegnél mért anti-ALK antitest szintek alapján 3 csoport (A) Relapszus incidencia. Kaplan-Meier EFS (B) és OS (C). Kamel Ait-Tahar et al. Blood. 2010; 115(16): relapszus EFS OS

86 Összefoglalás PTCL rossz prognózisú betegség Terápiás útkeresés – sok gyógyszercsalád Legígéretesebb: Brentuximab vedotin Jelátvitel és enzimgátlók Hagyományos kezelés kombinálása az új szerekkel Remisszió esetén ASCT Allogén transzplantáció


Letölteni ppt "Újdonságok az agresszív lymphomák kezelésében Dr Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika, Pécs Belgyógyászati Szakvizsga Előkészítő Tanfolyam, Pécs 2015.10.06."

Hasonló előadás


Google Hirdetések