TUMOR IMMUNOLÓGIA LÁNYI ÁRPÁD PhD. TÖBB, MINT 100 TUMOR TÍPUS LÉTEZIK A legtöbb tumor csak idősebb korban alakul ki, ami a tumorképződést kontrolláló.

Az előadások a következő témára: "TUMOR IMMUNOLÓGIA LÁNYI ÁRPÁD PhD. TÖBB, MINT 100 TUMOR TÍPUS LÉTEZIK A legtöbb tumor csak idősebb korban alakul ki, ami a tumorképződést kontrolláló."— Előadás másolata:

1 TUMOR IMMUNOLÓGIA LÁNYI ÁRPÁD PhD

2 TÖBB, MINT 100 TUMOR TÍPUS LÉTEZIK A legtöbb tumor csak idősebb korban alakul ki, ami a tumorképződést kontrolláló mechanizmusok létére utal. Világszerte 14 millió új esetet diagnosztizálnak évente, a mortalitás 50%. Az emberi élet során 10 16 sejtosztódás történik. Mindegyikünk 60 vagy több olyan germinális mutációt hordoz, amely a szülőkben még nem volt jelen. A TUMOROK RÖVID JELLEMZÉSE

3 A TUMOROK JELLEMZŐI (RÉGI NÉZET) Hanahan and Weinberg Cell, 2011 pp646- AZ IMMUNRENDSZERTŐL FÜGGETLEN

4 AZ IMMUNSEJTEK KÉPESEK FELISMERNI A TUMOROKAT? AZ IMMUNRENDSZER KÉPES KONTROLLÁLNI A TUMORKÉPZŐDÉST? IMMUNTERÁPIA? NÉHÁNY FONTOS KÉRDÉS:

5 MHC-FÜGGŐ TUMOR-KILÖKŐDÉS

6 FERTŐZŐ TUMOR A BELTENYÉSZTETT TASMAN ÖRDÖG POPULÁCIÓBAN

7 A tumor egy soha meg nem gyógyuló seb Hanahan and Weinberg Cell, 2011 pp646- A TUMOROK JELLEMZŐI: EGY LÉPÉS ELŐRE

8 JÓ (BENIGN)- ÉS ROSSZINDULATÚ (MALIGNUS) TUMOROK

9 SZÁMOS MUTÁCIÓ VEZET A TUMOROK KIALAKULÁSÁHOZ doi:10.1038/35101031 Szöveti sejt ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA Mitogének Növekedési faktorok receptorai Másodlagos hírvivők Transzkripciós aktivátorok Sejtciklus gének TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Növekedést gátló faktorok Sejtciklus inhibitorok Programozott sejthalált aktiváló gének DNS-t javító enzimek Tumorsejtek

10 Onkogenezis EredményMechanizmusPélda Fokozott növekedés Növekedési faktorok receptorainak overexpressziója (pl. epidermális növekedési faktor receptor, EGFR), növeli a sejtek növekedési stimulusokra való érzékenységét. c-erb-B2 Az onkogének hiányzó GTP-áz aktivitásának következtében fokozódó növekedési faktor jelátvitel fokozott növekedéshez vezet. ras Bizonyos proteinek onkogének (pl. ras) általi overexpressziója.c-sis Gének transzlokációja a környező gének általi szabályozás elkerülése érdekében.c-abl Bizonyos onkogének elősegítik a sejtciklusba való belépést.c-myc Tumor szupresszor gének gátlása Kontakt gátlás megszűnése.APC A növekedést aktiváló jelátviteli folyamat down-regulációjának hiánya.NF-1 A sejtciklus fölötti kontroll megszűnése.Rb A sérült DNS javításához szükséges sejt-proliferáció gátlás fölötti kontroll elvesztése. p53 Apoptózis gátlása Transzlokáció által aktivált, apoptózist akadályozó gének overexpressziója.bcl-2 ONKOGENEZIS

11 KÜLÖNBÖZŐ TUMOROKKAL ASSZOCIÁLT ONKOGÉNEK ONKOGÉNTUMOR c-erb-B2Mell és petefészek karcinóma rasSzámos karcinóma és leukémia c-sisGliómák c-ablKrónikus mieloid leukémia, akut limfoid leukémia c-mycLimfómák BRCA-1Mell és petefészek karcinóma APCVastagbélrák NF-1Neurofibrómák és neurofibroszarkómák RbRetinoblasztóma, osteoszarkóma, kissejtes tüdő karcinóma p53Számos karcinóma bcl-2Krónikus limfoid leukémia, limfóma

12 TUMOR-ASSZOCIÁLT VÍRUSOK

13 KROMOSZÓMÁLIS TRANSZLOKÁCIÓ: BURKITT LIMFÓMA Kontrollálatlan sejtosztódás a c-myc onkogén aktivációjának következtében EBV-indukált tumor 8148q-14q+ c-myc CH VH c-myc CH VH

14 TUMOR-SPECIFIKUS ÉS TUMOR-ASSZOCIÁLT ANTIGÉNEK

15 TUMOR-SPECIFIKUS ANTIGÉNEK

16 CT ANTIGÉNEK A táblázatban látható tumor vagy here antigének szinte kizárólag tumor sejtekben találhatók meg. Ezek az antigének a here, az embrionális ováriumok és a placenta kivételével, normál szövetekben egyáltalán nem, vagy csak nagyon kis mértékben expresszálódnak. Nincs MHC expresszió Számos közülük X-kapcsolt Az immunterápia potenciális célponjai

17 A TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNVÁLASZ

18 A DENDRITIKUS SEJTEK TUMOR-SPECIFIKUS T-SEJTEKET AKTIVÁLNAK KERESZTPREZENTÁCIÓ

19 AKKOR MIÉRT NEM ELIMINÁLÓDNAK A TUMOROK? A tumorok immunogenitása alacsony DOI: 10.1126/science.1203486 Citotoxikus T-sejt aktivitás gátlása: MHCI – mutáció, β2m,TAP Apoptózis: szolubilis Fas TGF-β: immunválasz gátlása, G1 blokk, TGF-βR elvesztése TOLEROGÉN MIKROKÖRNYEZET

20 TUMOR „ESCAPE” MECHANIZMUSOK

21 DC-FUNKCIÓK MODULÁCIÓJA A TSLP-INDUKÁLT DC-K TH2 ÉS TREG SEJTEKET AKTIVÁLNAK

22 AZ IMMUNVÁLASZ TUMOR ÁLTALI MANUPULÁCIÓJA

23 SZÁMOS TUMOR NEM EXPRESSZÁL HLA I MOLEKULÁT A HLA I expresszió elvesztése prosztatarák esetében A HLA I molekulát barna színnel jelölték. HLA I nem látható a tumorszövetben, csak az infiltrálódó limfociták és a sztróma sejtek expresszálják.

24 HUMÁN EPITÉLIÁLIS TUMOROK KÉPESEK AZ NKG2D-T EXPRESSZÁLÓ LIMFOCITÁK ELKERÜLÉSÉRE

25 TUMORTERÁPIA

26 Sattwa S. Neelapu Mol. Oncol (2015 in press) IMMUNTERÁPIA STRATÉGIÁK

27 MONOKLONÁLIS ANTITESTEK A TUMORELLENES TERÁPIÁBAN ADCC---NK, makrofág, komplement Immuntoxinok

28 Az antitestek a tumorsejtek sejtfelszíni antigénjeihez kötődnek, pl. a CD20-hoz. Az ellenanyagok Fc régiója az FcγRIII által az NK sejtekhez kapcsolódik, amik így aktiválódnak és eliminálják a tumorsejteket. SZÁMOS TUMOR-SPECIFIKUS ANTITEST AZ NK SEJTEK ÁLTAL MEDIÁLT ADCC-N KERESZTÜL ELIMINÁLJA A TUMORSEJTEKET

29 AZ ANTITESTEK, MINT A CITOTOXIKUS MOLEKULÁK TUMORSEJTEKBE JUTTATÁSÁNAK ESZKÖZEI

30 „CHECKPOINT” TERÁPIÁK Gátló receptorok blokkolása Gátló receptorok blokkolása Ko-stimulátorok aktiválása – agonista antitestek Ko-stimulátorok aktiválása – agonista antitestek

31 A CTLA4 GÁTLÁSA HUMÁN MONOKLONÁLIS ANTITEST SEGÍTSÉGÉVEL (Ipilimumab etc) A PD1/PDL1 interakció gátlása humán monoklonális antitesttel szintén működik. A két éves túlélés 24% fölötti. Melanóma kezelés. Komplikációk: főként GI Klinikai kísérlet: proszata- tüdőrák

32 Padmanee Sharma1,2 and James P. Allison SCIENCE 2015 Vol. 348 pp56 A PD-1/PD-L1 INTERAKCIÓ HUMÁN MONOKLONÁLIS ELLENANYAGGAL VALÓ GÁTLÁSA SZIGNIFIKÁNSAN JAVÍTJA A TERÁPIA HATÁSFOKÁT Melanómával szemben jól működik, de a kevésbé immunogén tumorok esetében kísérleti stádiumban van.

33 NEM IMMUNOGÉN TUMOROK ESETÉN KOMBINÁLT TERÁPIÁK JELENTHETIK A MEGOLDÁST

34 AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA beviteli módja Tumorprotein Tumorprotein- eredetű peptid Anti-idiotípus antitest Vírus-tumor genom Plazmid DNSMódosított tumorsejt Besugárzott tumorsejt Hősokk protein Módosított DS Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004 Tumorsejt lizátumFeltöltött DC VAKCINÁCIÓ

35 A HUMÁN PAPILLÓMA VÍRUSOKKAL SZEMBENI VAKCINÁCIÓ MEGAKADÁLYOZHATJA A MÉHNYAKRÁK KIALAKULÁSÁT A HPV genitális szemölcsöket okozó onkogén vírus. Évente 250000 nő hal meg méhnyakrák következtében. Majdnem az összes cervikális és petefészek tumor HPV pozitív. A krónikus HPV fertőzés megelőzése megakadályozhatja a tumorképződést.

36 MELANÓMÁS PÁCIENSEK VAKCINÁCIÓJA ELŐIDÉZHETI A TUMOR REGRESSZIÓJÁT Rec. virusSynthetic peptide vaccine Még nem világos, hogy a vakcina hatékonysága milyen tényezőktől függ. A spektrum a remissziótól a „ semmi válasz”-ig terjed.

37 TUMOR ANTIGÉNEKKEL FELTÖLTÖTT DENDRITIKUS SEJTEK ADOPTÍV TRANSZFERE

38 ADOPTÍV T-SEJT TRANSZFER

39 A TUMOROKRA ADOTT T-SEJT VÁLASZ KIMÉRA ANTIGÉN RECEPTOROKKAL (CARS) FOKOZHATÓ A TCR affinitása alacsony (a vírus specifikus T- sejtekkel összehasonlítva). Az MHC restrikció korlátozza a használatát. A Fv megoldja a problémát. A tumor specifikus antitest könnyű és nehéz láncának variábilis fragmentje alkot egy láncot. A variábilis fragmentek egy, a CD28, CD137 és a zéta-lánc szekvenciáit tartalmazó intracelluláris doménhoz kötöttek. Ko-stimuláció hiányában erős szignált generál.

40 CD19-SPECIFIKUS KIMÉRA ANTIGÉN RECEPTOROK A B-SEJTES TUMOROK KEZELÉSÉBEN

41 B ‑ SEJTES TUMOROK KEZELÉSE ANTI-CD19 CAR-T EXPRESSZÁLÓ T-SEJTEK FELHASZNÁLÁSÁVAL

42 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET

43 AKKOR MIÉRT NEM ELIMINÁLÓDNAK A TUMOROK? A tumorok immunogenitása alacsony DOI: 10.1126/science.1203486 Citotoxikus T-sejt aktivitás gátlása: MHCI – mutáció, β2m,TAP Apoptózis: szolubilis Fas TGF-β: immunválasz gátlása, G1 blokk, TGF-βR elvesztése TOLEROGÉN MIKROKÖRNYEZET