Inzulin rezisztencia és metabolikus (kardiometabolikus) szindróma Timár Júlia 2016

Az előadások a következő témára: "Inzulin rezisztencia és metabolikus (kardiometabolikus) szindróma Timár Júlia 2016"— Előadás másolata:

1 Inzulin rezisztencia és metabolikus (kardiometabolikus) szindróma Timár Júlia 2016 http://semmelweis.hu/pharmacology

2 Kardiometabolikus szindróma  inzulin rezisztencia (glukóz intolerancia, diabetes)  hiperlipidémia  hipertenzió  hiperkoaguláns állapot Dr. Gerard Reaven 1988

3 Hayden et al. Cardiovascular Diabetology 2005 4:9 Metabolikus (X) szindróma

4 megtartott inzulin érzékenység esetén a szervezet számára hasznos funkciók állnak előtérben inzulin rezisztencia esetén a sejt proliferációra, a véralvadásra, az erek állapotára kifejtett hatások dominálnak Janus arcú inzulin

5 Inzulin receptorok találhatók a vázizomban a zsírszövetben a májban az agyban Inzulin rezisztencia kialakulását növelő faktorok  elhízás  glukóz intolerancia, 2-es típusú diabetes  magas zsírtartalmú ételek  hypertenzió  adipokinek (zsírszövetben termelődő citokinek)  a cirkadián ritmus zavara Inzulin rezisztencia mindegyik receptoron kifejlődhet

6 2-es típusú diabetes Periferás glukóz felhasználás  Máj glukóz termelés   sejt toxicitás FFA zsírszövet Metabolikus szindróma (az elhízás, az inzulin rezisztencia és a 2-es típusú diabetes összefüggése)

7  prereceptoriális – pl. proinsulin hasadása nem megfelelő  receptoriális – pl. gén mutáció következtében  posztreceptoriális – zavar a jelátviteli mechanizmusokban (ACE gátlók/AR blokkolók itt javíthatnak) Inzulin rezisztencia oka lehet

8  testmozgás (ritkán a túlságosan intenzív fizikai megerőltetés növelheti a rezisztenciát )  barna zsírszövet, illetve fehér-barna zsírátalakulást elősegítő irizin  bélbaktériumok  PPAR Inzulin rezisztencia kialakulását csökkentő faktorok

9 Szteroid mag receptor Peroxizóma proliferátor-aktivált receptorok (PPAR)

10 PPAR delta (beta) hatás, ligand nem ismert PPAR alfa és gamma Glitazárok PPAR alfa –Máj és izom –Zsírsav oxidáció –Lipid metabolizmus –Fibrátok PPAR gamma –Zsírszövet és máj –Adipogenezis –Glukóz kontrol –Lipid metabolizmus –Glitazonok: inzulin szenzitizálók PPA receptorok

11 PPAR gamma stimulálásának következményei

12 A diabetes mellitus kezelése Timár Júlia 2016 http://semmelweis.hu/pharmacology

13 A 65 év feletti lakosság mintegy 27%-a diabeteses. Ha ez a trend folytatódik, 2050-re minden harmadik felnőtt ember cukorbeteg lesz (USA adatok)

14  csökkent glukóztolerancia (IGT) „Prediabetikus” állapotok  emelkedett éhhomi vércukor érték (IFG)

15 2-es típusú (nem inzulinfüggő diabetes, NIDDM) inzulin hiány és inzulin rezisztencia kombinációja glukóz terhelésre inzulin nő(het) terápia: diéta, orális antidiabetikumok, inzulin, inkretin rendszerre ható vegyületek Kevert 1-es/2-es típusú DM, LADA (késői autoimmun Diabetes) 1-es típusú (inzulinfüggő diabetes, IDDM) lehet immun-eredetű és idiopáthiás inzulin hiány a plazmában glukóz terhelésre inzulin nem nő terápia mindig inzulin Diabetes mellitus (DM)

16 4-es típusú terhességi diabetes terápia: diéta, inzulin 3-as típusú egyéb okból (pl. pancreatitis, hyperthyreosis, Cushing-kór, stb.) létrejött diabetes terápia többnyire inzulin Diabetes mellitus (DM)

17 Downloaded from: StudentConsult (on 5 February 2008 10:46 AM) © 2005 Elsevier

18 Inzulin anyagcsere hatásai

19 Sertés B 30 alanin Marha B 30 alanin A 8 alanin A 10 valin A humán proinzulin/inzulin szerkezete

20 http://usmle.biochemistryformedics.com/mechanism-of-action-of-insulin/ IRS Inzulin receptor Rövidtávú (metabolikus) hatások Hosszútávú (gén expresszióra kifejtett) hatások

21 proteolitikus enzimek glutation - inzulin - transzhidrogenáz (SH-t bont  szabad A lánc) Máj kapacitásának határán működik vese elégtelenségben, máj-cirrhozisban inzulin metabolizmusa csökken (felezési idő nő !) plazma félélet idő < 9 perc májkb. 50% inzulint első passage során kivon a keringésből vese filtráció  reabszorbció  degradálódás a tubulusokban Az inzulin metabolizmusa

22 csak tiszta oldat (humán és gyors hatású analógok) i.v. s.c. – lassított felszívódás inhalálás útján (exubera – visszavonták) tiszta oldat és szuszpenzió pumpán keresztül zárt rendszer – az aktuálisan mért glukóz szint szerint nyitott rendszer – előzetesen meghatározott program szerint Inzulin adagolható

23 monomer hexamer a pancreaszban, s.c. adagoláskor a keringésben Humán inzulin hexamer/monomer formája

24

25 a preprandialis sc. injectió optimális ideje - 60 min Inzulin (mU/l) 0 10 20 30 40 50 60 70 0 0180 inzulin szint nem diabeteses egyénben Humán (reguláris) inzulin aktivitási profilja

26  gyors hatású – reguláris humán (hatáskezdet ~ 1 óra, hatástartam ~ 5-6 óra) Inzulin készítmények csoportosítása hatás kezdet(csúcs)/hatástartam szerint A B28 helyen lévő prolin meglehetősen aktív a hexamer kötés kialakításában

27  gyors hatású – reguláris humán Inzulin készítmények csoportosítása hatás kezdet/hatástartam szerint  ultragyors hatású - inzulin analóg (hatáskezdet ~ 20-30 perc, hatástartam ~ 3-4 óra)

28 aspart lispro Ultragyors hatású inzulin analógok

29 glulisine Ultragyors hatású inzulin analógok

30  gyors hatású – reguláris humán  ultragyors hatású - analógok Inzulin készítmények csoportosítása hatás kezdet/hatástartam szerint  intermedier hatású – protamin (NPH, isophan) inzulin (hatáskezdet ~ 4-5 óra, hatástartam ~ 12-14 óra)

31 Adapted from Polonsky et al. 1988 Inzulin (mU/l) inzulin szint nem diabeteses egyénben vacsora reggeli 0 10 20 30 40 50 60 70 0600 09001200150018002100240003000600 ebéd óra posztprandialis inzulin bazális inzulin

32  gyors hatású – reguláris humán  közepes hatástartamú  ultragyors hatású - analógok  hosszú hatástartamú - inzulin analógok Inzulin készítmények csoportosítása hatás kezdet/hatástartam szerint

33 detemir glargin A B30 helyen levő treoninhoz mirisztinsav (14 C atomos zsírsav) kapcsolása – lassú felszívódás Hosszú hatástartamú inzulin analógok Isoelektromos pont - human inzulin pH 5.4; glargin inzulin pH~7.0 mirisztinsav

34 degludec hatástartam ~ 40 óra Hosszú hatású inzulin analógok A B30 helyen levő treonin eltávolítása után a lizin aminosavhoz (glutaminsav közvetítésével) hexadekánsavat (palmitinsav, C 16) kapcsolnak – lassú felszívódás

35 Az inzulin készítmények hatástartamaDegludec

36  szuszpenzió protamin (isophan, NPH)  vízoldékony (tiszta) oldat reguláris (humán) inzulin inzulin analógok Inzulin készítmények csoportosítása oldékonyság szerint

37 gyors hatású közepes hatástartamú ultragyors hatású előkevert készítmények (vízoldékony + izophan) Előkevert készítmények

38  Atrophia vagy lipoma  Allergia  Hipoglikémia gyors kialakulás - vegetatív izgalmi tünetek lassú kialakulás - központi idegrendszeri tünetek Kezelés : glukóz i.v. vagy per os glukagon i.m. 0,5-1 mg (csak 45’-en belül hatásos)  Víz retenció (1-es típusú diabéteszben) Inzulin mellékhatásai

39 Vércukor szint szigorú kontrollja napi többszöri inzulin adagolás (4-6/nap vagy inzulin pumpa) mikrovaszkuláris és neuropatiás szövődmények kialakulását és progresszióját késlelteti hipoglikémia incidencia nő !! Nem alkalmazható gyerekeken 7 éves kor alatt súlyos vese elégtelenségben idős betegeken Intenzív inzulin terápia

40 2 típusú DM  inzulin rezisztencia Patológiai háttér  béta sejtek elégtelen működése  sejt toxicitás FFA a β sejt védelme 2-es típusú diabetes

41  Nem inzulin természetű gyógyszerek orális inzulin-függő inzulin-független parenterális  Inzulin 2-es típusú diabetesben alkalmazott gyógyszerek csoportosítása

42  INZULINOTRÓP (hipoglikémizáló) VEGYÜLETEK (inzulin secretagógok)  NEM-INZULINOTRÓP (euglikémizáló) VEGYÜLETEK Növelik az inzulin rezisztenciát ? 1. ORÁLIS INZULIN-FÜGGŐ GYÓGYSZEREK

43 1.1.1 Szulfonilurea származékok  inzulin szekréció fokozása (  sejt stimulálása) (kb. 30% maradék aktivitás szükséges) 1.1.2 Nem-szulfonilureák PGR (posztprandiális glukóz regulátor) vegyületek  inzulin szekréció gyors fokozása  szérum glukagon szint csökkenése (inzulin szekréció révén?) INZULINOTRÓP (hipoglikémizáló) VEGYÜLETEK 1.1 INZULINOTRÓP (hipoglikémizáló) VEGYÜLETEK

44 SUR 1 és SUR 2 Az ATP-szenzitív K + csatornát 4 belső pórusformáló alegység (Kir6.2) és 4 szabályozó alegység (szulfonilurea receptor - SUR) alkotja Yi Quan et al, Acta Pharmacologica Sinica (2011) 32: Szufonilurea (SU) receptorok

45 Inzulinotróp vegyületek hatása a pancreas β sejtjein

46 Michael A. Burke et al. Circulation Research. 2008;102:164-176 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved Az alegységek kombinációja különböző a β sejteken (SUR1), az erek sima izomzatában és a kardiomiocitákban (SUR2) Szufonilurea (SU) receptorok különböző szövetekben

47 Első generáció tolbutamid, tolazamid, chlorpropamid napi dózis(g) 0.5-2 Második generáció napi dózis hatástartam (g) (óra) glibenclamid0.00125-0.0110-24 „mikronizált” készítmény glipizid 0.005-0.022-4 gliclazid* 0.08-0.16010-15 gliquidon 0.015-0.066-12 glimepirid*0.001-0.00810-15 Szufonilurea vegyületek * Pancreas szelektív vegyületek

48 Farmakokinetika  jó felszívódás (glibéclamid kivételével, de a micronizált forma felszívódás jobb)  erős plazma fehérje kötődés  metabolizmus a májban, elsősorban CYP2C9 és CYP3A4 izoenzim révén, a metabolitok nem rendelkeznek jelentős aktivitással  kiürülés a vesén keresztül  adagolásuk kontraindikált terhességben és szoptatás alatt Szufonilurea vegyületek

49 Szulfonilurea vegyületek hátrányai  hipoglikémia (igen elhúzódó lehet!) – napi 5 x étkezés súlynövekedés  kardiovaszkuláris rizikó ??  vérképzőszervi károsodások Egyéb mellékhatások  gasztrointesztinális panaszok  bőrtünetek  alkohol intolerancia  másodlagos rezisztencia

50  jó hatékonyság  pankreász-szelektív vegyületek (gliclazid, glimeperid) biztonságosabbak  gliclazid - SUR 1 szelektív antioxidáns és antiproliferativ hatása is van nem növeli az Epac 2 expressziót (a glükóz érzékenység szabályozásában szerepet játszó transzkripciós faktor) kisebb a hipoglikémia rizikója (inkább az inzulin felszabadulás első fázisára hat)  a hatás általában hosszú ideig fennmarad Szulfonilurea vegyületek előnyei

51 nateglinid repaglinid 1.1.2 PGR vegyületek (glinidek) szulfonilurea csoport

52 12-16 óra 5-8 óra 5-8 óra 2,5 óra Glimepirid 12 óra 3-6 óra 3-6 óra2-3 óraGlipizid 8-12 óra 2 óra 2-4 óra Gliquidon 12-16 óra 6-12 óra 6-12 óra 2-6 óra Gliclazid 16-24 óra 10 óra 10 óra 4-6 óra Glibenclamid Hatástartam Plazma félélet idő T max 4-5 óra 1-1,5 óra 40 perc PGR étkezés időpontjához lehet igazítani a gyógyszer bevételt

53  Biguanidok (glitazonok  Thiazolidenedionok (glitazonok) Növelik a májban a glukóz termelést és a periférián a glukóz felhasználást Növelik az inzulin érzékenységet 1.2 Nem inzulinotróp (euglikémizáló) vegyületek

54 Metformin (Phenformin, Buformin) Az AMP-aktiválta proteinkináz révén fenntartja a szénhidrát- és zsír anyagcsere egyensúlyát Farmakodinámia 1.2 1 Biguanidok

55 Metformin  plazma glukagon szint csökkentése (a mobilizáció gátlása)  triglicerid szint csökkentése  antioxidáns hatás - a vég-glikációs termékek képződésének mérséklése Elsőnek választandó szer Egyéb hatások Metformin előnye a patogenezisben meghatározó jelentőségű inzulinrezisztenciát csökkentő, a súlyleadást elősegítő, valamint lipid szintet előnyösen befolyásoló természete.

56  jó felszívódás  nem metabolizálódik, változatlan formában ürül a vesén napi dózis 1.0-3.0 g (több részletben) hatástartam 10-12 óra A metformin farmakokinetikája  plazma fehérje kötődés minimális  adagolása kontraindikált terhességben és szoptatás alatt

57 gasztrointesztinális panaszok B 12 malabszorpció ketonuria - normál vércukor szint mellett tejsavas acidózis (metformin esetén ritkább) kontraindikáckók: vese és máj elégtelenség (tejsavas acidózis veszélye nő) alkoholizmus szöveti anoxiára hajlamosító állapotok (pl. súlyos krónikus szív elégtelenség) A metformin mellékhatásai

58 PPAR  stimulátorok 1.2. 2 Thiazolidenedionok (glitazonok)

59 Glitazonok mellékhatásai Thiazolidenedionok Troglitazon (hepatotoxikus) Rosiglitazon visszavonva) pioglitazon Növelik a plazmavolument és a folyadékretenciót (oedema, hemoglobinszint- és hematokrit érték csökkenés) Lipidprofil-változások (TGC , HDL és LDL kisfokú  ) Testtömeg-gyarapodás Csonttörések gyakoribb előfordulása, osteoporosis rizikója nő? (elsősorban nőkben) Hólyagrák kockázata nagyobb (pioglitazon)

60 A pioglitazon farmakokinetikája  jó felszívódás  erős plazma fehérje kötődés  metabolizmus a májban, a metabolitok egy része aktív, hosszú felezési idővel  kiürülés részben a vesén, részben az epén keresztül  adagolása kontraindikált terhességben és szoptatás alatt

61 1.2.3 Dipeptidil-dipeptidáz-4 (DPP-4) gátlók

62 A HATÁS GLUKÓZ FÜGGŐ GLP-1 – glukagon like peptide GIP – glucose-dependent insulinotropic peptide Insulin response to oral glucose load (50 g/400 ml, ●) and during isoglycemic i.v. glucose IV (●) IR-insulin (mU/l) 80 60 40 20 –10–560120180 0 * * * * * * * Time (min) Incretin effect 2-es DM-ben GIP hatás megszűnik, a GLP-1 hatása azonban megtartott INKRETINEK GLP-1 – ileumban, colonban termelődik; hatására inzulin elválasztás  ; glukagon elválasztás  GIP - duodenumban és a jejunumban termelődik, hatásárainzulinszekréció 

63 Gyomor: gyomorürülés lassul Étvágy csökken, teltség érzés fokozódik Máj: csökkent glikogenolizis glukózfüggő inzulin szekréció apoptosis csökkenése béta sejt regeneráció Alpha sejtek: Postprandiális glukagon szekréció  GLP-1 szekréció táplálék hatására Centrális hatás   beta-sejt válasz   beta-sejt válasz GLP-1 HATÁSAI

64 A GLP-1 degradáció gátlása – az inkretin funkció fokozása 7 37 9 Lys DPP-IV HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg  nincs hipoglikémia  hatás glukóz függő előnyük 1.2.3 Dipeptidil-dipeptidáz-4 (DPP-4) gátlók  testsúly nem nő

65 vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin Dipeptidil-dipeptidáz-4 (DPP-4) gátlók (gliptinek) A gliptinek farmakokinetikája  jó felszívódás  igen kismértékű plazma fehérje kötődés (kivéve linagliptin)  nem metabolizálódnak kivéve: vildagliptin - inaktív metabolit saxagliptin – aktív metabolit a CYP3A4 segítségével  vesén keresztül ürülnek (kivéve litagliptin - epén)  adagolásuk kontraindikált terhességben és szoptatás alatt

66  A DPP4 gátlók mellékhatásai  nasopharyngitis  felső légúti infekciók  allergia  pancreatitis, pancreas tumor ?????

67 2. ORÁLIS NEM-INZULIN-FÜGGŐ ANTIDIABETIKUMOK

68 hatásmód acarbos, miglitol  -GLUKOZIDÁZ GÁTLÓK 2.1  -GLUKOZIDÁZ GÁTLÓK di-, oligo- és poliszaccharidok lebontásának gátlása, szénhidrát felszívódás csökkentése (laktózé nem !) posztprandiális hyperglikémia csökken  elhízott betegeken diétás kezelés kiegészítése

69  -GLUKOZIDÁZ GÁTLÓK 2.1  -GLUKOZIDÁZ GÁTLÓK  puffadás, hasmenés  hypoglykaemia csak más antihiperglikémiás szerrel történő kombináció esetén akarbóz nem szívódik fel miglitol felszívódik, vesén keresztül ürül Farmakokinetika Mellékhatások  Abszolút kontraindikált terhességben, szoptatás alatt, valamint IBD-ben, ulcus esetén

70 SGLT expresszió fokozott DM-ben 2.2 Nátrium-glukóz transzporter-2 (SGLT-2) gátlók

71 dapagliflozin, canagliflozin empagliflozin SGLT-2 szelektív reverzibilis gátlószerek 2.2 Nátrium-glukóz transzporter-2 (SGLT-2) gátlók EMPA-REG OUTCOME vizsgálat eredményei szerint (randomizált, kettős vak, multicentrikus) az empagliflozin szignifikánsan, 14%-kal csökkentette az elsődleges kombinált végpont (kardiovaszkuláris halálozás, nem-fatális miokardiális infarktus és nem-fatális stroke) kockázatát nagy kardiovaszkuláris kockázatú, 2-es típusú cukorbetegek esetében. A kardiovaszkuláris halálozás 38%-kal, az összhalálozás 32%- kal, míg a kórházi felvételt igénylő szívelégtelenség 35%-kal csökkent.

72 Farmakokinetika SGLT-2 gátlók testsúly csökken hipertenzió csökken Előny  jó felszívódás  erős plazma fehérje kötődés  metabolizmus a májban, glukuronidáció révén  kiürülés a vesén keresztül  adagolása kontraindikált terhességben és szoptatás alatt

73 Mellékhatások  Hipoglikémia, amely kifejezett lehet,ha SU-val, vagy inzulinnal együtt alkalmazzák  Poliuria, a lipid profil romlása  Volumen depléció, a hematocrit érték csökkenése  Húgyúti infekció, genitális candidiasis SGLT-2 gátlók

74 Hatásmód nem világos, talán a farneosid X magreceptort (FXR) aktiválja EGYÉB VEGYÜLETEK I Az epesavkőtő, antihiperlipidemiás szerként alkalmazott Colesevelam csökkenti a vércukor szintet, az USA-ban regisztrálva van DM kezelésére is. FXR magreceptor, amelynek kulcsszerepe van a májban a koleszterin, a koleszterin, glukóz és epesav metabolizmus fenntartásában Bromocriptin – ismeretlen mechanizmussal csökkenti a vércukor szintet (USA- ban kiegészítő szerként befogadott)

75 EGYÉB VEGYÜLETEK II Benfotiamin – B 1 -vitamin zsíroldékony prodrugja Tioktánsav – alfa-ketosavak oxidativ dekarboxileződéséhez szükséges koenzim hatású vitaminszerű vegyület (máj glikogén szintet növel? antioxidáns hatású? vércukor szintet csökkent?) Diabéteszes neuropathia kezelésé során alkalmazott vegyületek

76 3. PARENTERÁLIS ANTIDIABETIKUMOK

77 exenatid glia monster nyálából kivont polipeptid DPP-IV HisAlaGluGly Az aminosav eltérések megvédik a DPP4 hatásától 3.1 GLP-1 receptoron ható vegyületek adagolás sc., naponta kétszer, étkezéshez kapcsolva, ill.retard forma hetente egyszer

78 liraglutid hosszú hatású GLP-1 analóg, sc., 1x naponta lixisenatid 3.1 GLP-1 receptoron ható vegyületek

79 albiglutide igen hosszú hatású GLP-1 analogok, sc., hetente 1 x humán albuminnnal fuzionáltatva 3.1 GLP-1 receptoron ható vegyületek dulaglutide

80 GLP-1 analógok hatásai 3.1 GLP-1 receptoron ható vegyületek  centrális étvágycsökkentő hatás  posztprandiális glucagon elválasztás csökkentése  glukóz-mediálta inzulin felszabadulás fokozása  gyomorürülés késleltetése

81 Előnyök Mellékhatások Túlságosan erős testsúly csökkenés Hipoglikémia ha SU-val együtt alkalmazzák Helyi reakciók 3.1 GLP-1 receptoron ható vegyületek a posztprandialis glukóz szintre hatnak, a hatás glukóz függő, nincs hipoglikémia testsúly csökkenés Hányinger, hányás, hasmenés/székrekedés, diszpepszia alkalmazás 2-es típusú diabetesben, kiegészítő kezelésként

82 Pramlintid acetát Alkalmazása 1-es és 2-es típusú diabetesben, sc., közvetlenül az étkezés előtt  posztprandiális glukóz szint csökkentése a glucagon szint csökkentése révén  gyomorürülés késleltetése  centrális étvágycsökkentő hatás 3.2 Amylin analóg hipoglikémia rizikója relatív magas

83 OAD vegyületek kombinálása (kettós vagy hármas terápia) metformin + DPP4 gátló metformin + szulfoiylureák metformin + glitazonok + alpha glucosidase gátlók + SGLT-2 gátlók amennyiben metformin kontraindikált – SU vagy DPP4 gátló az alap szer kombinálás inzulinnal (szulfonilureákat nem !) GLP-1 analógokkal terhességben mindig inzulin műtét, súlyos infekció, stb. esetén váltani kell inzulinra Kombinációs kezelés 2-es típusú DM-ben

84

85  Kristályos insulin infuzió 0.1 U/kg/óra vagy 15-20 U i.v. then 5-10 U i.m./óra(később /2óra)  Folyadék pótlás (isotoniás NaCl vagy 0.45%) 500 ml az első 20 percben azután 2 l 90 perc alatt; 1l 90 perc alatt; 1l 120 perc alatt  Glukóz – ha a vércukorszint 8.5-10mmol/l alá esik  K + (a harmadik órától)  Bicarbonát – csak akkor, ha a plazma pH< 7.0 DIABETIKUS KÓMA KEZELÉSE

86 Inzulin hatásának fokozása (hipoglikémia)  szénhidrát felszívódás csökkenése étvágycsökkentő vegyületek, hányás hányást kiváltó gyógyszerek (daganatkezelés!)  gyomorürülés lassulása paraszimpatolitikumok   -blokkolók (szimpatikus válasz gátlása, hypoglykaemia elhuzódása, hypoglykaemia alarmirozó tüneteinek elfedése) Gyógyszer interakció I  alkohol (inzulin szekréció növelése, glyconeogenesis csökkentése)  szalicilátok

87 Orális antidiabetikumok hatásának fokozása (hypoglycemia) mint inzulin +  erős plazma fehérje kötődésű vegyületek (pl. szalicilátok, sulfonamidok, kumarinok, stb.)  metabolizmust gátló vegyületek (pl. sulfonamidok, phenylbutazon)  vesekiürülés csökkenése (pl. acidotikus vizelet) Gyógyszer interakció II

88 Inzulin hatásának csökkentése (hyperglykaemia)  cukor felszívódás fokozódása (szirupok!)   -agonisták (dobutamin, terbutalin, stb)  inzulin antagonista hormonok corticosteroidok, anticoncipiensek, thyreoid hormonok  thiazid diuretikumok  phenytoin (az inzulin szekréció csökkentése révén) Gyógyszer interakció III

89 Orális antidiabetikumok hatásának csökkentése (hyperglikaemia) mint insulin +  enziminduktorok (phenytoin, barbiturátok, rifampin)  vesekiürülés fokozódása (pl. alkalikus vizelet) Gyógyszer interakció IV

90 Diazoxid Diazoxid hatásmód: ATP függő K+ csatorna aktiválása, inzulin szekréció gátlása, cukor felhasználás csökkentése mellékhatások: ödema, tachycardia adagolás per os Glukokortikoidok, ACTH, Streptozocin Streptozocin (nitrosourea - cytosztatikum) malignus pancreasz insulinoma esetén hatásmód: DNS szintézis csökkentése mellékhatások: tubuláris necrosis, hepatotoxicitás haematológiai zavarok Glucagon - akut esetben 0,5-2 mg HiPOGLIKÉMIA KEZELÉSE