Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A bél mikrobióta potenciális szerepe az elhízás és a diabetes kialakulásában Prof. Dr. Halmos Tamás ambulancia vezető Amerikai úti Szeretetkórház Metabolikus.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A bél mikrobióta potenciális szerepe az elhízás és a diabetes kialakulásában Prof. Dr. Halmos Tamás ambulancia vezető Amerikai úti Szeretetkórház Metabolikus."— Előadás másolata:

1 A bél mikrobióta potenciális szerepe az elhízás és a diabetes kialakulásában Prof. Dr. Halmos Tamás ambulancia vezető Amerikai úti Szeretetkórház Metabolikus Ambulancia, Budapest

2 A bél mikrobióta potenciális szerepe az elhízás és a diabetes kialakulásában Debreceni Nefrológiai Napok 2016 június 3 Halmos Tamás dr MAZSIHISZ Szeretet kórház, Metabolikus Ambulancia Budapest

3 OTTMAN N. Et al, (2012). Front. Cell. Inf. Microbio. 2: Bélflóra ~ microbiota A bélben élő mikroflóra több mint 100 éve ismeretes. Ennek a flórának a fő kvalitativ és kvantitativ tulajdonságai az anaerob tenyésztési módszerek fejlődésének, és újabban biomolekuláris technologiának köszönhetően egyre pontosabban vizsgálhatók mikrobiota ecosystemát alkot a gazdaszervezeten belül

4 OTTMAN N. et al, (2012). Front. Cell. Inf. microbiol. 2: Egész kis világ a bélrendszeren belül 100,000 billio bacterium 10-szer több, mint a test sejtjeinek a száma 1000 különböző species kg 3.3 millio gén (150-szer több, mint a Human genom génjeinek száma)

5 A tápcsatorna különböző szakaszainak baktérium flórája Elhelyezkedés: nyálkahártyához adherens Székletben - luminális Baffy Gy: Magyar Belorv Arcch :46-55 A microbiota nem homogénen oszlik meg a béltraktus különböző részeiben

6 A bél microbiota a szervezet számára igen fontos környezeti tényező Történelmi korszakok szerint Földrajzi előfordulás szerint Egyes közösségekben (iskola, börtön, stb) Életkor szerint Táplálék összetétele szerint Stressz A bélbaktériumok nagyfokú diverzitást mutatnak: gazdaszervezet immunválasza szerint Testsúly szerint Családilag, egyénileg, egyénen belül is Diurnális ritmus szerint, Egyes gyógyszerek hatására (metformin) Egészségesekben vs. különböző betegségekben (IBS, béldaganatok

7 Epesavak (is) szabályozzák a bél mikrobióta összetételét. Míg az elsődleges epesavak a farnesoid X receptor ligandjai, a szekunder epesavak a bél mikrobióta termékei a G-proteinhez kapcsolt epesav receptor ligandjai. Microbióta elősegíti obezitás kialakulását, FXR –on keresztül. Ezen epesavak jelátvitele befolyásolja az anyagcserét, choleszterin szintézist, ezzel új utakat jelenthet a gyulladás, obezitás és T2DM kezelésében. Fio rucci S, Distrutti E, Trends Mol. Med. 2015, 21(11): Usami M et al, World J. of Gastroenterology (41) Parseus A et al, Gut, 2016 Jan. 06. A bél microbiota és metabolitjainak változásai megváltoztatják az epesav profilt, ezáltal létrehoznak egy olyan mechanizmust, mely hozzájárul a NAFLD kialakulásához. Park MYPark MY et al: J Appl Microbiol Apr 25J Appl Microbiol.

8 A normál bélflóra funkciója (eubiózis) A normális mikroflóra tagjai a felső légutakban, a belekben és a bőrön élnek és megvédik a szervezetet a patogén mikroorganizmusok behatolásától, ezen kívül más funkciókat is betöltenek. Az intesztinális bakterióta egészséges szervezetben elősegíti a működéséhez szükséges élettani folyamatokat, az emészthetetlen rostokat emészthetővé teszi, biztosítja a bélnyálkahártya integritását, szerepe van a veleszületett immunitásban, az agy működésével is kölcsönhatásban van

9 SCFA-k javítják a metabolicus functiokat T2DM-ben. SCFA-k HDAC(histon.deacetylase) inhibitorként direkten hatnak a pancreas beta-sejtek működésére, elősegítik a β-sejtek fejlődését, proliferatioját és differenciálódását. Indirekt módon fokozzák a GLP-1 secretiot az enteroendocrine L-sejtekben, ami inzulin felszabaduláshoz vezet. Továbbá, a SCFA-k csökkentik a zsírszövetben a proinflammatorikus cytokinek termelődését és gyengítik a leukocyta activatiot. Ezek az anti-inflammatorikus hatások csökkentik az insulinresistenciát, javítják a szöveti glucose felvételt és a vércukor szinteket. Puddu A et al:Mediators Inflamm. aug.2014:. Bélbakteriumok szerepe az inzulinérzékenységben A diétás rostok bakteriális fermentációja rövidláncú zsírsavakat hoz létre.

10 A bél mikrobióta az immun homeosztázist is szabályozza. A bélflóra megváltozása immun diszregulációt, és autoimmun zavarokat okozhat. A bél mikrobióta regulálja az innate (veleszületett) és adaptiv (szerzett) immunitást, melyek zavara intesztinális és szisztémás autoimmun betegségeket okoz. A T-sejteknek centrális szerepe van az adaptiv immunitás és az Immuntolerancia szabályozásában. A T-sejt differentiálódást antigének, ko-stimulációs szignálok és citokinek szabályozzák. A táplálékok, a mikronutriensek, nukleáris hormonok, SCFA-k és más mikrobiális termékek is alapvető hatással vannak a T-sejtekre, direkt és indirekt módon szabályozzák azok differentiálódásá t. Wu, H. J., Wu, E.: Gut Microbes, 2012, 3 (1), 4–14.Wu, H. JWu, E Kim, C. H., Park, J., Kim, M. Immune Netw, 2014, 14(6),277–288. Kim Park

11 Jason Cholewa 2012/07/22/considering-probiotics-for-health-and-performance A microbiota integrációja a bél-agy tengelybe Az agy képes befolyásolni a bél microbiotát Az agy képes befolyásolni a bél microbiotát A microbiota képes befolyásolni az agyat és a magatartást Microbiota bél kölcsönhatás Stressz hatására Megváltozik a bél Fiziológiája Epiteliális funkciója Nyáktermelése Endocrin sejtfunkciója motilitása Neurotranszmitterek kiáramlása Afferens neuralis pályák aktíválása az agy felé Mucosa immunválaszának aktíválása A CNS-t közvetlenül aktiváló metabolitok termelődése

12 A diszbiózis A mikrobióta és a gazdaszervezet közötti koexisztencia bizonyos körülmények hatására patológiássá válik. A diszbiózis vagy diszbakteriózis az emberrel szimbiózisban élőszimbiózisban baktériumokbaktériumok abnormális állapota a bélben, a hüvelyben, vagybélbenhüvelyben a bőrön, szájnyálkahártyán.bőrön A diszbiózis oka általában a patogén baktériumok, gombák vagygombák paraziták túlzott elszaporodása.paraziták A diszbiózis különböző betegségek kialakulásához vezet, így gyulladásos bélbetegségek (IBD), daganatok, metabolikus kórképek (elhízás, inzulinrezisztencia, metabolikus szindróma, diabétesz) alakulhatnak ki. Mentális kórképek Alzheimer kór OCD, ADHD

13 Mikrobióta és a cirkadián ritmus Az intesztinális mikrobióta a cirkadián ritmus krónikus szétzilálása esetén megváltozhat. Számos megbetegedés részben a cirkadián ritmus szétzilálása, részben a bakteriális diszbiózis következménye Voigt, R.M., et al PLoS One, 2014, 9(5) e97500

14 Lipopoliszacharidok A lipopoliszacharidok (LPS) endotoxinok, a Gram-negatív baktériumok külső membránjában található mérgező anyagok, különösen gyakoriak azGram-negatív élősködőélősködő életmódot folytató, patogén baktériumfajokban.patogén A szervezet számára káros hatású bélbaktériumok indítják meg a LPS-ok okozta gyulladást. A TLR-4 mind az LPS, mind a HFD által aktiválható, ami beindítja a gyulladásos folyamatokat a zsírsejtekben és makrofágokban. A Toll-like receptor-4 (TLR4) stimulációja gyulladásos citokin expressziót indukál a különböző sejt típusokban. TLR4 a molekuláris kapcsolat a táplálkozás, lipidek, és az inflammáció között, az innate immun rendszer részt vesz az energia egyensúly és az inzulin érzékenység szabályozásában, alkalmazkodva az étrend változásaihoz. A TLR receptor „kiütése ” kivédi a magas zsírtartalmú diéta (HFD=high fat diet) okozta inzulinrezisztenciát. Cani, P.D., és mtsai: Diabetes, 2008, 57, Cani

15 TLR4 receptor szerkezete /computer-generálta kép- Wikipedia/ Az innate immun rendszerben kulcsszerepet játszó receptorok, dendritikus sejtekben, makrofágokban találhatók.

16 Metabolikus endotoxaemia A metabolikus endotoxaemia a bélnyálkahártya kóros átjárhatóságának következménye, endotoxinok (LPS) jutnak be a keringésbe. A metabolikus endotoxémia szisztémás gyulladáshoz és inzulin rezisztenciához vezet. Cani PD et al Diabetes 2008, 57: Bifidobaktériumok és Eubaktériumok redukciója és a keringő LPS szintek két- háromszoros növelése - metabolikus endotoxaemiá t okozott. LPS infúzió hasonló metabolikus eltéréseket okozott, mint a HFD. Az LPS receptorok kiütése (CD-14 KO) esetén az egerek rezisztensnek mutatkoztak a HFD illetve LPS infúzió adására. A CD-14 KO egerek fokozottan inzulin érzékenyek maradtak normál diéta mellett, azt jelezve, hogy a CD-14 módosítja az inzulin érzékenységet élettani körülmények között. Endotoxaemia kulcs szerepet játszik obezitáshoz társuló gyulladás kifejlődésében és a táplálék befolyásolja a plazma endotoxin szintjét. Yeon K et al, Diabetes Metab J (3):

17 Bélbaktériumok és az inzulinrezisztencia Festi D et al World.J.Gastroenterol (43): A microbiota termelte LPS-ek, melyek az inzulinrezisztencia kiváltói, aktiválják a TLR4-et, melynek kulcsszerepe lehet az inflammatorikus és metabolikus szignálok közötti kölcsönhatásban. Az inflammáció rontja az inzulin jelátvitelt, az inzulin-receptor és az IRS (insulin receptor substrate 1)/Akt foszforilációját. Lehetséges, hogy a táplálkozás változásai az évezredek során hozzájárultak az IR kialakulásához a bélbaktériumok átalakulása következtében? Biederman L, Rogler G: Eur. J. Pediatr (2):

18 Bél mikrobióta, kóros glukóz tolerancia állapotok 92 egyént vizsgáltak, norm. glukóz toleranciával, prediabétesszel, T2DM-el, Moszkvában és környékén. Glukóz intoleranciával 3 baktérium fajta korrelált. 1, Blautia, 2, Sorratia, 3, Akkermansia Ezek egészségesekhez képest szignifikánsan nagyobb koncentrációban voltak jelen. Kérdés: Az eltérő bél mikrobióta ezen állapotokra jellemző, de vajon a mikrobióta ok, avagy következmény? Egshatyan L. et al: Endocrine Connections, (1): 1-9.

19 A nyugati típusú étrend elősegíti az elhízást obesogenikus hatása révén, a bél microbiota közvetítésével. A bél mikrobióta összetétele változik sovány, illetve túlsúlyos egyénekben. Feltételezik, hogy „obezus mikrobióma” hozzájárulhat a diétából származó energia fokozott hasznosításához, és ez végül is elhízáshoz vezethet. Probiotikumok adása indokolt szisztémás immun-moduláció, metabolikus szindróma, májkárosodás, gyulladásos bélbetegség esetén. Genetikus hajlam, környezeti tényezők, táplálkozás a bél microbiota közvetítésével közösen járul hozzá az obezitáshoz, MS-hoz, T2DM-hez. Musso G et al: Diab. Care, 2010, 33(10): Elhízás, diabétesz, MS és bél microbiota HartstraHartstra, A.V és mtsai: Diabetes Care, 2015, 38,159–165Diabetes Care, 2015, 38,159–165

20 A bél mikrobióta modulálja a T1DM autoimmun patogenezisét is Összefüggés áll fenn a diéta, mikrobióta összetétele, intesztinális gyulladás és immun-homeosztázis között T1DM-ben. E kísérletes adat segíti új terápiás lehetőségek kidolgozását az autoimmun diabetes megelőzésére, kezelésére Dolpady J et al, J. Diabetes Res. 2016,: doi: / Knip M Knip M 1, Siljander H 1. Nat Rev Endocrinol Jan 4 [Epub ahead of print]Siljander H Nat Rev Endocrinol. A bél mikrobióta összetételére T1DM preklinikus stádiumában jellemző a Bacteroides dominanciája a butirát-termelő baktériumok hiánya. Ezek az elváltozások azonban már az autoantitestek megjelenése utáni szakaszra jellemzőek. Ennek ellenére úgy tűnik, hogy a bacteriótának szerepe van az autoimmunitás megjelenésétől aT1DM progressziójában A bél mikrobiótát probiotikummal (laktobacillus VSL/3) kezelve megvédte a NOD egereket T1DM kialakulásától

21 Az agy-bél kapcsolat zavara Nature Reviews Neuroscience Volume: 15, Page: 65 Year published: (2014) DOI: Hoyos Flight Hoyos Flight M.:Nature Reviews Neuroscience 2014,15:65 Állatkisérletek és humán megfigyelések igazolják, hogy a bélbaktériumok jelzéseket küldenek az agynak, hatással vannak a viselkedésre. A bél microbiota megváltozása befolyásolja az étkezési rendellenességeket, depressziót és a kényszeres viselkedést. Probioticum adása kedvező hatással volt a kényszerbetegségek (OCD=Obsessive Compulsory Disease) tüneteire és a figyelemhiánnyal járó hyperactivitásra (ADHD= Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Újabban felismert összeköttetés : MGB-axis=Microbiota-bél-agy tengely biztosítja a szervezet homeostasisát, de „rendellenességek” esetén számos metabolikus, mentális betegség ( pl Alzheimer kór, autismus) kiváltásában lehet kóroki szerepe Halmos T, Suba I, Neuropsyhopharm Hung. 2016, XVII (1):1-14. Montiel-Castro AJ. et al, Frontiers in integrative Neuroscience 2013, 7:70.

22 Magas zsírtartalmú étrend Bélflóra megváltozása Bélfal fokozott permeabilitása Fokozott LPS abszorpció Metabolikus endotoxémia gyulladás Metabolikus és mentális betegségek: T2DM - AD A bélflóra szerepe a metabolikus betegségek és az AD kialakulásában diszbakteriosis esetén inzulinrezisztencia Halmos T, Suba I, O.H. 2016,157: (1): Mikrobióták nagy mennyiségű amyloidot, LPS-t és egyéb proinflammatoros anyagot szekretálnak AD –ben észlelt klinikai tünetek részben a mikrobióma generálta amyloid ß 42 szekréciójával (is) magyarázhatók. Zhao Y, Lukin WJ, J. of Nature and Science (7): e 138.

23 T2DM-ben a bélflóra összetétele megváltozik A kezelési eredmények értékelésénél a gyógyszer és a microbiota kölcsönhatásait rendszerint nem veszik figyelembe, ezért az eredmények eltérőek Szerzők 784 humán bél metagenomot vizsgálva megállapítják, hogy a metformin terápiás hatása a rövid-láncú zsírsav termelés serkentése, amit a bélmikrobiota közvetít Növeli az intesztinális glukóz és laktát produkciót, növeli a GLP-1 termelést Metformin az Escherichia speciesek relatív bőségét okozta, vs. ez okozza az ismert abdominalis mellékhatásokat. Forslund K et al, Nature 2015, 528(7581): Mc.Creight LJ, et al, Diabetologia 2016 Jan. 16 Epub ahead of print A metformin kezelés és a bélflóra kölcsönhatása

24 Rol Wirth Wirth,R. et al: PLoS ne. 2014; 9(12): e Inzulin kezelés hatása az ileum bakteriota összetételére Wirth és mtsai megvizsgálták 3 bélszakasz, a duodenum, ileum, colon microbiota összetételét normális, diabéteszes és inzulinnal kezelt diabéteszes állatban. Inzulinkezelés hatására az ileum és a colon bacteriota összetétele szignifikánsan változott, bár a colon bacterium összetételének változatossága elmaradt az ileumétól.

25 Chassaing B,Hepatology (1): 328– Probiotikus baktériumok Megakadályozzák a a káros baktériumok túlszaporodását 2. Prebiotikumok 3. Antibioticumok 4.Széklet transzplantáció Csökkentik a bél permeabilitását és A szűk junctiok integritását mucosa epithelialis sjtek LPS vena portae 6. NF K B inhibitorok Proinflammatorikus cytokin expresszio 5. TLR-re ható gyógyszerek Probioticus baktériumok Ártalmas baktériumok 7. bariatrikus sebészet csökkentik az intestinális alacsony fokozatú gyulladást Manipulációs lehetőségek a bélflórában Semleges baktériumok Egyes készítmények hatnak a veleszületett immun- rendszerre, megcélozva a TLRs átvitel „ösvényeit”, proinflammátoros citokin expressziót csökkentik.

26 HFD-vel táplált obez egerek egy részének E. coli Nissle-1917 baktériumokat adtak ívóvízben oldva, Másik részük csak vizet vagy kontroll baktériumokat kapott. A modifikált baktériumokat kapó egerekben szignifikánsan csökkent a táplálék felvétel, az elhízás mértéke, az IR és a hepatosteatosis, kontroll egerekhez képest. Következtetés: modifikált baktériumok inkorporációja a bél mikrobiotába eredményesen gátolta a metabolikus elváltozások kialakulását. Újabban ismét az érdeklődés előterébe került a FMT mint terápiás lehetőség obezitásban és metabolikus szindrómában. Chen Z et al: J. Clin. Invest. 2014,124(8): Tai N. et al: Rev. Endocr. Metab. Disord Jan. 27 /Epub ahead of Print). Bakteriota transplantáció Első dokumentált széklet transzplantáció 1958-ban IBD miatt történt Eiseman B et al Surgery :

27 Bariatrikus sebészet Roux-en-Y gastricus bypass és "ingujj" gasztrektomia nagy gyakorisággal a diabétesz remisszióját vagy a glukóz anyagcsere jelentős javulását eredményezi. Ennek mechanizmusa még nehezen érthető, sokféle anatomiai és fiziologiai változás (kalória restrikció, javuló β-sejt funkció, javuló inzulin érzékenység, a bél fiziológia, bél bakterióta és az epesav metabolizmus megváltozása) eredménye jelenleg a kóros elhízás hosszú távú kezelésének leghatékonyabb módszere Cho, Y. M Diabetes & Metabolism Journal, 2014, 38 (6),

28 A bélmicrobiota „szuperszervként” a szervezet csaknem minden fontos működését befolyásolja Szerepe a gyulladásos bélbetegségekben régóta ismert. Részt vesz az innate és az adaptiv immunitásban Befolyásolja az agyi működéseket és a viselkedést Változékonysága folytán elősegíti a környezethez való alkalmazkodást Összefoglalás 1.

29 Diszbiozis esetén mindezen funkciók zavara miatt olyan betegségek alakulnak ki, amelyek kezelésében a mikrobiota helyreállításának adjuváns vagy önálló szerepe lehet (inzulinrezisztencia, obezitás, metabolikus szindróma, 2-es tipusú diabétesz) Fontos a bélbakteriota integritásának megőrzése egészséges életmóddal és a jelenleg rendelkezésre álló manipulativ lehetőségekkel Fontosak a további kutatások a bélbakteriota működésének mélyebb megértése céljából Új terápiás lehetőségek keresése Összefoglalás 2.

30 ? ? ? Igaz, hogy a diabétesz intesztinális betegség?

31 Make Friends with Your Gut Microbiota! A bél a legizgalmasabb endokrin szervünk, fontos neuroendokrin szereppel az energia homeosztázisában Sanyal D Indian J.Endocrinol. and Metab Oct.17(Suppl.1)S64-67ok

32 International Society of Microbiota World Congress on Targeting Microbiota 2016 October PARIS, Institute Pasteur Invitation to participate! Expenses by your own pocket…

33 A házasságok több mint 30%-a válással végződik Házassági tanácsadás a jövőben??? Kompatibilis bélflóra = a tartós, jó házasság intestinalis alapja?

34 Köszönöm a megtisztelő figyelmet


Letölteni ppt "A bél mikrobióta potenciális szerepe az elhízás és a diabetes kialakulásában Prof. Dr. Halmos Tamás ambulancia vezető Amerikai úti Szeretetkórház Metabolikus."

Hasonló előadás


Google Hirdetések