Klinikai vizsgálatok és kutatások a gyógyszerkutatásban és fejlesztésben Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Kapocsi Judit Biomedicinális kutatás.

Az előadások a következő témára: "Klinikai vizsgálatok és kutatások a gyógyszerkutatásban és fejlesztésben Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Kapocsi Judit Biomedicinális kutatás."— Előadás másolata:

1 Klinikai vizsgálatok és kutatások a gyógyszerkutatásban és fejlesztésben Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Kapocsi Judit Biomedicinális kutatás konferencia, 2010. Budapest

2 SEMMELWEIS EGYETEM

3 ÚJ GYÓGYSZER KIFEJLESZTÉSE FELFEDEZÉS PREKLINIKAI vizsgálatok állatkísérletek:farmakológia, toxikológia HUMÁN VIZSGÁLATOK Feltáró (exploratory): Fázis I-II vizsgálatok Bizonyító (confirmatory): Fázis III vizsgálatok Utánkövető (observational): Fázis IV vizsgálatok

4 ÚJ GYÓGYSZER KIFEJLESZTÉSE DÖNTÉSI FÁZIS: preklinikai és humán Fázis I-II vizsgálatok Elindul-e az új vegyület (drug) a gyógyszerré válás útján? TÖRZSKÖNYVEZÉSI FÁZIS: Fázis III vizsgálatok Szerencsés esetben új gyógyszerünk van TÁMOGATÁSI (Support) FÁZIS: Fázis IV és promóciós vizsgálatok Hol a helye az új gyógyszernek a terápiás palettán a „való világban”?

5 FÁZIS- I VIZSGÁLAT KÉRDÉSE BIZTONSÁGOS? 10-30 egészséges önkéntes (farmakokinetikai és tolerancia vizsgálatok)

6 FÁZIS- II VIZSGÁLAT KÉRDÉSE HATÁSOS? 100-300 önkéntes beteg Farmakodinámis, farmakokinetikai és tolerancia vizsgálatok

7 FÁZIS- III VIZSGÁLAT KÉRDÉSE HATÁSOS DUPLAVAK KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT? 400-4000 önkéntes beteg Fázis II vizsgálat eredményeinek megerősítése nagyobb betegpopulációban

8 FÁZIS- I V VIZSGÁLAT KÉRDÉSE HOGYAN VÁLIK BE A „VALÓ VILÁGBAN”? Utánkövetéses vizsgálatok Randomizált klinikai vizsgálatok Hatásosság, hatékonyság vizsgálatok Farmakoökonomiai, életminőség vizsgálatok

9 Beavatkozással nem járó (non interventional) vizsgálat Az orvos a beteget a szakma szabályai szerint kezeli A gyógyszert az előirat szerinti indikációban alkalmazza A beteg maga vásárolja a gyógyszert Adatgyűjtés történik CÉL: a gyógyszer elterjesztése HASZON: szorosabb kontroll, mellékhatás figyelés

10 BIOEGYENÉRTÉKŰSÉGI VIZSGÁLAT Új készítmény- szabadalom Generikum- szabadalom lejárta után Feltétel: igazolni kell az új készítmény (teszt) és originális készítmény (referencia) biológiai hasznosíthatóságának azonosságát

11 Magas szintű evidencia csak jól tervezett, korrekt módon kivitelezett, randomizált, kontrollált, kettősvak elrendezésű klinikai vizsgálatokból nyerhető

12 KLINIKAI VIZSGÁLATOK TERVEZÉSE IDEÁLISAN TERVEZETT VIZSGÁLAT : világos kérdést tesz fel kontrollált randomizált duplavak reális, kemény végpontokat mér megfelelően választja ki a vizsgálati populációt elég nagy létszámú ahhoz, hogy a kérdés megválaszolható legyen

13 KIVITELEZÉS

14 Klinikai farmakológiai vizsgálóhely Fázis I és bioegyenértékűségi vizsgálatok végzése Személyi feltételek Tárgyi feltételek (aktív betegellátástól elkülönített, intenzív osztályos háttérrel rendelkező egység) (35/2005 EüM rendelet, mód: 32/2009 EüM r.)

15 Klinikai vizsgálóhely Fázis II-IV vizsgálatok végzése Intenzív osztályos háttérrel rendelkező fekvőbeteg ellátó egység Vagy fekvőbeteg és intenzív osztályos háttérrel rendelkező járóbeteg ellátó egység

16

17 „TÖRTÉNELEM” 1946. Prof. Rusznyák--- kooperáció --- Richter Gedeon (Kőbányai Gyógyszergyár), endokrinológia 1968. Csatlakozás az Országos Klinikai Farmakológiai Hálózathoz, izotóp preparátumokkal végzett vizsgálatok 1980. Aktív részvétel a klinikai farmakológiai vizsgálatokban, Fázis II-IV: kardiovaszkuláris, nefrológiai betegségek, diabetológia, oszteológia, gasztroenterológia, hepatológia

18 „ Újkori TÖRTÉNELEM” 2004. Klinikai Farmakológiai Egység kialakítása A házi (I.sz. Belgyógyászati Klinika) és a Semmelweis Egyetem Klinikai Farmakológiai Szabályzatának megreformálása 2005. Akkreditáció: Fázis I vizsgálóhely 2008. Akkreditáció megújítása Új szakterületek: hipertónia, angiológia

19

20

21

22 Fázis I vizsgálóhely a Semmelweis Egyetemen, I.sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai farmakológus szakorvos 2 fő Képzett asszisztensnő 2 fő Vizsgálatba bevonható vizsgáló orvos 3 fő Vizsgálatba bevonható személyek köre bővíthető Kooperációs lehetőség az egyetem minden klinikája számára

23 A SEMMELWEIS EGYETEM S Z A B Á L Y Z A T A A KÜLSŐ MEGBÍZÁS ALAPJÁN VÉGZETT KUTATÁSI MUNKÁK ENGEDÉLYEZÉSÉNEK ÉS ELSZÁMOLÁSÁNAK RENDJÉRŐL [a módosításokkal egységes szerkezetben] a 35/2005. számú EüM. rendelet alapján BUDAPEST 2008

24 II. A SZERZŐDÉSEK ELŐKÉSZÍTÉSE 3.§. A szerződéskötés részletes szempontjait, melyek a szerződés mellőzhetetlen elemei, a Szabályzat 1. sz. melléklete tartalmazza. A megrendelő speciális igényeit a szerződésben érvényesíteni lehet, amennyiben azok tartalma nem sérti az Egyetem érdekeit és a hatályos magyar jogszabályokat. 4.§. A szerződést magyar nyelven kell elkészíteni. Az idegen nyelvű szerződéshez csatolni kell annak hitelesített vagy a másik fél által elfogadott magyar nyelvű fordítását. A szerződésben szerepel a megbízó, valamint a vizsgálatvezető-témafelelős és a szervezeti egység vezetőjének hozzájáruló aláírása.

25 1. sz. melléklet SZEMPONTOK A KK SZERZŐDÉS MEGKÖTÉSÉHEZ Megrendelő/megbízó – vállalkozó/megbízott (alternatív megnevezések) A vállalkozó a Semmelweis Egyetem, mint jogi személy, vállalkozik arra, hogy egyik szervezeti egységének (Intézet, Klinika) tevékenységi körében a kutatási munkát elvégezze. Meg kell nevezni a nyilatkozattételre jogosult személyeket. 1. A Szerződés tárgya: Cím: A vállalt feladat vázlatos ismertetése. Klinikai jellegű munkáknál protokoll, az OGYI engedély száma, a megrendelő által kötött biztosításra való utalás, külföldi megrendelés esetén a szerződés nyelve. 2. A vállalkozó kötelezettségei: A teljesítés módja és határideje. 3. A jelentés elkészítésével kapcsolatos megrendelői igények (példányszám, mágneslemez, magyar és/vagy idegen nyelv, mérési adatok igénye stb.) A megrendelő 15 napon belül nyilatkozik arról, hogy elfogadja-e a munka teljesítését. Ennek elmulasztása pozitív válaszként értendő. 4. Határidő-módosítás lehetősége Ha a munka a kutató saját hibáján kívüli okokból nem végezhető el (pl. a vérszint olyan alacsony, hogy nem mérhető az elérhető technikákkal a megadott időpontig), a vállalkozót a munkaráfordítás arányában milyen kárpótlás illeti meg. 5. Kooperáció Vizsgálatvezető-témafelelős a megrendelő és a vállalkozó részéről.

26 1. sz. melléklet SZEMPONTOK A KK SZERZŐDÉS MEGKÖTÉSÉHEZ 6. Díjazás Keretösszeg + ÁFA. A hazai megrendelők az ÁFA-t visszaigényelhetik, ezért nem zárkóznak el a keretösszeg ÁFA-val történő megemelésétől. A külföldi megrendelőkre vonatkozó eltérő rendelkezések. Fizetési feltételek (az Egyetem számlaszáma). Részelszámolás, előszámla lehetőségére való utalás. Határidők. 7. Titoktartás A megbízó igénye. Szellemi alkotások oltalma (a megbízott érdekeinek felsorolása, személyiségi jogai a szerződés tekintetében). 8. A szerződés hatálya 9. Jogviták esetén az irányadó magyar jogszabályok A szerződésben magyar bíróság illetékességét kell megjelölni. Az Egyetem választott bírósági eljárás kikötését csak a rektor írásos engedélye alapján fogadhatja el. 10. Adatvédelmi rendelkezések 11. A vizsgálat egyes részfeladatainak elvégzésére a megbízó/megrendelő külön szerződést köthet. A megbízó/megrendelő köteles tájékoztatni a KK Bizottságot a kutatás céljának megvalósítására, a vizsgálat egyes részfeladatainak elvégzésére kötött más szerződés(ei)ről.

27 SZEMPONTOK A SZERZŐDÉS MEGKÖTÉSÉHEZ Megrendelő/megbízó – vállalkozó/megbízott (alternatív megnevezések) Vállalkozó: Semmelweis Egyetem Munkát elvégző szervezeti egység: a feladatot ténylegesen végző Intézet v. Klinika Nyilatkozattételre jogosult személyek Megbízó Megbízott Szerződés címe OGYI engedély száma, vagy nyilatkozat a folyamatban lévő elbírálásról Szerződés nyelve A megrendelő által kötött biztosítás biztosítójának neve A szerződésben vállalt munka rövid ismertetése, vagy vizsgálati protokoll Vállalkozó kötelezettségei Teljesítés módja Teljesítés határideje A jelentés elkészítésével kapcsolatos megrendelői igények ismertetése Határidő módosítás lehetősége

28 SZEMPONTOK A SZERZŐDÉS MEGKÖTÉSÉHEZ Kooperáció (vizsgálatvezető – témafelelős – a megrendelő és a vállalkozó részéről) Díjazás keretösszeg + ÁFA Fizetési feltételek Egyetem számlaszáma Részelszámolás lehetősége, módja, határideje Titoktartás (megbízó igénye, szellemi alkotások oltalma) Szerződés hatálya Jogviták esetén irányadók a magyar jogszabályok Adatvédelmi rendelkezések

29

30 ELLENŐRZŐ LISTA A SZERZŐDÉSEK ELŐKÉSZÍTÉSE A Semmelweis Egyetem Gazdasági-Műszaki Főigazgatóság Pénzügyi és Számviteli Főosztályának benyújtandó dokumentumok: Szerződések 3 példányban Hitelesített magyar nyelvű fordítás (ha az eredeti szerződés nem magyar nyelvű) Pénzügyi nyilatkozat A vizsgálatban résztvevők névsora A vizsgálatban résztvevők megbízási vagy vállalkozói szerződései (ha szükséges) A vizsgálat önköltségének kiszámítása Érvényes OGYI engedély másolata, vagy nyilatkozat a folyamatban lévő elbírálásról Vizsgálati protokoll A vizsgálati protokoll rövid, magyar nyelvű összefoglalója A biztosítási kötvény másolata (a megbízó által kötött biztosításról) Betegtájékoztató Beteg beleegyező nyilatkozat Az IKEB-nek küldött, a tervezett vizsgálat befogadására vonatkozó levél másolati példánya

31

32 2. sz. melléklet PÉLDA A VIZSGÁLATOK ELSZÁMOLÁSI RENDJÉRE 1) Két szerződés (az Egyetemmel és a vizsgálókkal) esetén Az Egyetem szerződést köt a vizsgálati díj azon részére, amely a vizsgálat önköltségét és az önköltség levonása után a teljes vizsgálati díjból megmaradó összeg 18 %-át (központi elvonás, „egyetemi haszon”) képezi. A vizsgáló szerződést köt az önköltség és az egyetemi 18 % levonása után megmaradó összegre (amely a teljes vizsgálati díj és az önköltség különbségének 82 % -a). A fentire példa: Vizsgálati díj A vizsgálat önköltsége = OEP pont Ft értéke x 2.5 (ez a vizsgálóhely számára biztosítja a dologi felhasználásra szolgáló hasznot is a tényeleges önköltség mellett, tehát = a vizsgálóhely valódi költsége + a dologi fejlesztésre szolgáló összeg („vizsgálóhelyi haszon”). Ez a vizsgálóhelyre az összeg beérkezése után haladéktalanul átutalandó, ebből központi elvonás nincs. Az Egyetem lehetővé teszi a vizsgálóhelyek számára azt, hogy a KK munkákból származó bevételeikből legyen lehetőségük bérfejlesztésre, esetleg statusok létesítésére. Ebben az esetben az OEP pont Ft értékének szorzóját növelni lehet 3,5 – 5-re. ─ A maradék összeget 100%-nak véve: 80 % vizsgálói szerződés, 20 % egyetemi elvonás: ebből finanszírozhatók az adminisztrációs költségek. Az ebből megmaradó összeg az Egyetem tiszta haszna.

33 2. sz. melléklet PÉLDA A VIZSGÁLATOK ELSZÁMOLÁSI RENDJÉRE 2) Egy szerződés esetén Csak az Egyetem köt szerződést a teljes vizsgálati díjra. Ebben az esetben az Egyetem biztosítja, hogy a vizsgálók számla ellenében is felvehessék a vizsgálatért járó összeget (pl. a dologi keretre lehet ezt az összeget könyvelni). Vizsgálati díj Levonás: önköltség (OEP Ft x 2.5) vizsgálóhelyre átutalandó (vizsgálóhely valódi költsége + dologi fejlesztés) ─ Maradék (100 %) 80 % személyi kifizetések a vizsgálóhelyen, 20 % Egyetem bevétele

34

35 Példa a vizsgálatok elszámolási rendjére Vizsgálati díj összege egy betegre1 000 Ft Vizsgálat önköltsége250 Ft Egyetemi elvonás:(1000-250)x0,20150 Ft Vizsgáló része: (1000-4000)600 Ft

36 FOLYAMATÁBRA a külső megbízás alapján végzett munkák engedélyezésének rendjéről Vállalkozó/megbízott (Érintett szervezeti egység) Szerződés+mellékletek  Pénzügyi és Számviteli Főosztály  Jogi Csoport -(Maximum 10 nap)  KK Bizottság -(Maximum 5 nap)  Rektori Hivatal -(Maximum 10 nap)  Érintett szervezeti egység

37 Átfutási idő Amennyiben a vállalkozó/megbízott az összes mellékletet tartalmazó, teljes anyagot nyújt be a Pénzügyi és Számviteli Főosztályra, az engedélyezési eljárás ideje maximum 30 nap. Amennyiben a dokumentáció nem teljes, annak komplettálása a KK Bizottság adminisztrátoránál történhet, aki a megtárgyalt, kiegészített anyagot küldi tovább a Jogi Csoportnak. Ebben az esetben az engedélyezési eljárás ideje attól függ, hogy a hiányzó dokumentumokat a vállalkozó/megbízott mennyi idő alatt pótolja.

38

39 PROBLÉMÁK Referátum a KK Bizottsághoz elbírálásra beadott 1548/06 sz anyagról Problémák: A vizsgáló nem nyilatkozik arról, hogy hány szerződést kötnek. Az anyag áttanulmányozása után az sejthető, hogy egyet, de erről nyilatkozni kell. Hiányzik a Regionális Etikai Bizottságnak küldött levél másolata, amelyben a Bizottságot informálják arról, hogy a vizsgálatba történő betegbeválasztást meghosszabbították. A szerződés első oldaláról hiányzik az egyik szerződő fél ( Semmelweis Egyetem) neve. A szerződésben szereplő dátumok (utolsó beteg elbocsátásának dátuma, szerződés hatályának dátuma: 2006 aug. 31.-első és második oldalon) nem egyeznek a közben történt változásokkal (betegbevonás lehetősége 2006 dec. 31.-ig, kiegészítő lapon)

40 PROBLÉMÁK 2 A 2006. március 8.-i keltezésű, OGYI-nak küldött levélre adott válasz hiányzik. Sponzor ebben a levélben tájékoztatja az OGYI-t a vizsgálat meghosszabbításáról. Jelen formájában a dokumentáció aláírásra a Rektori Hivatalba nem továbbítható. Az anyag aktualizálása, illetve javítása, kiegészítése után a szerződés aláírása javasolt. A dokumentációt a vizsgálatvezetőnek körpostával visszaküldtük. Budapest, 2006. december 12. Dr. Kapocsi Judit Klinikai farmakológus szakorvos Egyetemi docens, KK Bizottság Tagja

41 FOLYTATÁS 2007. augusztus: Telefon Vizsgálatvezetőtől Telefon Sponzortól Már lassan egy éve nem történik semmi a beadott anyaggal, mi az oka? Hol van az anyag?

42 KRONOLÓGIA Az eredeti dokumentum 2006. december 10.-én érkezett a választ december 12.-én postáztuk Az első reagálás 2007 augusztusában történt A vizsgálatvezető a referáló véleményének másolatát ismét megkapta Az anyagot a saját fiókjában megtalálta

43 Elmélet Gyakorlat

44 Miért van ez?

45 Emberi tényezők Kommunikáció Vizsgálatvezető felelőssége Sponzor/CRO képviselőjének felelőssége Klinikai farmakológia oktatása????

46 Ne aggódj annyit! A legjobb dolgok akkor történnek, amikor nem számítasz rá. KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!