Waldenström- macroglobulinaemia Dr. Radványi Gáspár MISEK Hematológia.

Az előadások a következő témára: "Waldenström- macroglobulinaemia Dr. Radványi Gáspár MISEK Hematológia."— Előadás másolata:

1 Waldenström- macroglobulinaemia Dr. Radványi Gáspár MISEK Hematológia

2 Waldenström-macroglobulinaemia 1944-ben Waldenström 2 esetet írt le, vérzést és anaemiát észlelt, magas We és a csontvelő lymphoplasmocytoid infiltrációja mellett REAL/WHO: lymphoplasmocytoid lymphoma

3 A Waldenström-macroglobulinaemia kritériumai (WHO 2008)  IgM monoclonalis gammopathia (koncentrációtól függetlenül)  Csontvelői infiltráció  10% (kis lymphocyta, plasmocytoid sejt, plasmasejt)  Flow cytometria:  CD19+, CD20+, CD22+, sIgM+  CD5-, CD10-, CD23- (10-20%-ban lehet pozitív, nem zárja ki a dg-t)

4 Lymphoplasmocytás lymphoma (csontvelő): Kis lymphocyták, plazmocytoid lymphocyták és plazmasejtek típusos keveréke

5 WM és „pre”-WM Entitás Tünet IgM MGUS Aszimptomatikus (smoldering, indolens) WM Szimptomatikus WM M-protein (IgM) a szerumban <30 g/l  30 g/l Van (bármennyi) Lymphoplasmo- cytas csontvelői infiltratio <10%  10% Klinikai tünetek Nincs (Progresszió rizikó: 1,5%/év) NincsVan

6 EPIDEMIOLÓGIA Incidencia: 3/1 millió lakos/év (USA-ban évi 1500 új eset)  az NHL-k  1-2%-a  a kaukázusiaknál gyakoribb  idősek betegsége (median életkor a dg-kor: 63-68 év)  40 év alatt raritás  férfi:nő  2:1  családi halmozódás (a betegek 20%-nak van a közvetlen családban B-sejes lymphoproliferatív megbetegedés)  IgM – MGUS  relatív rizikó 46XETIOLÓGIA  ismeretlen  autoimmun állapot  chr. infectio  HCV infectio (3x rizikó)  genetikai hajlam

7 A B-sejtek fejlődése WM-ben  B-sejtek a centrum germinatívumban  A szomatikus hypermutációt követően, de a class switching előtt van a hiba  A legtöbb VH3/JH4 génb ő l származó VDJ szekvencia hypermutálódik és az intraklonális heterogenitás hiányzik  Sahota és mtsai: néhány betegnek nincsVH Ig mutációja  30-50%-a betegeknek FISH-el igazolt 6q delécióval rendelkezik  IL-6 upregulatio (CRP  )

8 KLINIKAI TÜNETEK:  tumor infiltratio  IgM-nek tulajdonítható tünetek  hyperviscositas  szervi depositum  autoantitest hatás LEGGYAKORIBB TÜNETEK:  cytopenia  neuropathia  organomegalia  amyloidosis  lymphodenopathia  hideg agglutinin betegség  hyperviscositas  cryoglobulinaemia (<5%)  vérzékenységSZINDRÓMÁK: Schnitzler sy: IgM monoclon. gammopathia, urticaria, láz, arthralgia Bing-Neel sy: fejfájás, szédülés, hypacusis, ataxia, nystagmus, diplopia (CNS-érintettség)

9 DIAGNOSZTIKA:  Vérkép (kenet!)  Biokémia (vesefunkció, LDH, húgysav)  2 -mikroglobulin  Plasma viszkozitás  CRP  SPEP, IFE (quantitatív Ig)  Crista biopsia (intertrabecularis infiltr.)  CT (mellkas, has, kismedence) KIEGÉSZÍTŐ VIZSGÁLATOK: Hepatitis C szerológia Hepatitis B szerológia (ha rituximabot tervezünk adni) Cryocrit Hideg agglutinin Anti MAG (myelin asszociált glycoprotein) Anti G-M1 (gangliosid M1) EMG,EEG Kongó vörös festés (csontvelő/zsírszövet) Szemfenék (hyperviscositas gyanú)

10 Pénztekercsképződés WM-ben

11 Lymphoplasmocytás lymphoma: A: Diffúz lymphoid infiltráció (core biopsia) B: csontvelői aspirátum C:Kis lymphocyták és plazmasejtek keveréke D: A lymphocyták CD20 pozitívak E: A lymphocyták CD138 negatívak F: Mind a lymphocyták, mind a plazmasejtek IgM pozitívak

12 Lymphoplasmocytás lymphoma: A: paratrabecularis lymphoid infiltráció B: CD20 pozitív lymphocyták paratrabecularis infiltrációja C: Plazmasejtek kappa pozitívak D: Plazmasejtek IgM pozitívak

13 Lymphoplasmocytás lymphoma: Prominens intranuclearis zárvány (Dutcher test)

14 IMMUNFENOTÍPUS:  CD19+, CD20+, CD22+, sIgM+, CD79+, PAX5+  CD5-, CD10-, CD23- (10-20 %-ban lehet pozitív)CYTOGENETIKA:  6q-  +3, +5, -8  MYD88 L265P mutáció  CXCR4 mutáció  miRNA deregulatio DIFFERENCIAL DIAGNOSZTIKA:  IgM MGUS  Egyéb B-sejtes lymphomák (IgM szaporulattal járhatnak)  CLL/SLL, MCL, FL, SMZL  IgM myeloma (cytoplasmaticus IgM+, (CD20-, CD38+, CD138+)  IgM szaporulattal járó egyéb betegségek: szimptomás cryoglobulinaemia  Perifériás neuropathia  Hideg agglutinin betegség  Amyloidosis Th. targetjei lehetnek

15 Nemzetközi prognosztikai score rendszer (IPSS) Kedvezőtlen rizikó faktorok:  Életkor >65év  Se B2 mikroglobulin >3 mg/L  Monoclon. M-protein >70 g/L  Hb  115 g/l  THC  100 G/l 5 éves median túlélés Alacsony rizikó:  1 faktor (életkort kivéve)87% Intermedier rizikó: 2 faktor vagy életkor > 65év68% Magas rizikó: >2 faktor36%

16 Kezelés indikációja Csak a tünetekkel bíró beteget kell/szabad kezelni! Hyperviszkozitás Neuropathia Organomegalia Amyloidosis Hidegagglutinin betegség Cryoglobulinaemia Cytopenia Bulky adenopathia

17 Alternatív th. A korábbi kezelés ismétlése (alternatív th. megfontolható) Perzisztáló betegség Tünetmentesség: NCCN Guidlienes Version 1.2014. WM./Lymphopl.ly. Transzformáció  

18 4. Nemzetközi WM meeting terápiás konszenzus Első vonal –Kombináció: RCD vagy CPR (cytoxan+nukleozid analóg+R, [R-FC], R-CHOP, R-CVP) –Rituximab –Nukleozid analóg –Alkiláló szerek Salvage terápia: –Első vonal ismétlése –Bortezomib (BDR, BR) –Thalidomide+szteroid –Alemtuzumab –AHSCT –Új lehetőségek Dimopoulos, JCO 2009, Treon et al Clin Lymph and Myeloma 2009 Ha ASCT nem jön szóba!

19 Mayo Klinika WM kezelési algoritmusaBETEGSÉGKEZELÉS IgM MGUS Observatio Smoldering/aszimptomatikus WM Újonnan diagnosztizált mérsékelt kockázatú betegség Rituximab Hb < 110 g/l, THC <120 G/l IgM neuropathia Haemolyticus (hideg) anaemia WM-asscociated nephritis Újonnan diagnosztizált progresszív betegség R+alkiláló vagy R+purin analóg vagy R+polychemotherapia RCD, CPR (R-CVP, R-CHOP) Bulky disease Jelentős cytopenia (Hb  100 g/l v. THC  100 G/L) Jelentős klinikai tünetek hyperviscositas Első relapsus: >2 évaz első kezelés ismétlése <2 évalternatív therapia (Ha ASCT nem jön szóba)

20 Plasmaferesis Plasmaferesist Plasmaferesist kell végezni:  szimptomás hyperviszkozitás  rituximab kezelés előtt, ha az IgM >50 g/l  progresszív neuropathia (A plasmaferesis mellett párhuzamosan el kell kezdeni a kemotherapiát is!) IgM „flare” Rituximab therapia mellett az IgM szint tranziens növekedése (az esetek 40-50%-ban), amely hónapokig is tarthat

21 Plasmaferesis előttPlasmaferesis után Hyperviscositas szemfenéki képe WM-ben

22 Rituximab alapú primer terápiák WM-ben TerápiaORRCR Rituximab x 425-30%0% Rituximab x 840-45%0% Rituximab/cyclophosphamide i.e. CHOP-R, CVP-R, CPR, RCD 70-80%8-10% Rituximab/nukleozid analógok i.e. FR, FCR, CDA-R70-90%5-10% Rituximab/thalidomide70%5% Rituximab/bortezomib i.e. BDR, VR70-90%10-25% Rituximab/bendamustine90%NA Rituximab/carfilzomib/dexa (CARD)81%CR+VGPR: 22,6 %* *Treonet al, ICML-12, Lugano 2013.

23 Új lehetőségek a WM kezelésében  BTK inhibitorok (Ibrutinib)  PI3K/mTOR inhibitorok* (everolimus)  HDAC inhibitorok (Panobinostat)  Proteasome inhibitorok* (bortezomib, carfilzomib)  Jövőbeni lehetőségek:  CXCR4 inhibitorok  MiRNA 155 inhibitorok  MYD 88 L265P inhibitorok * Diskrepancia van az IgM  és a tu. terhelés változás között

24 Az új gyógyszerek potenciális támadáspontjai WM-ban IRAK (interleukin 1- receptor associated kinase) inhibitorok? IRAK (interleukin 1- receptor associated kinase) inhibitorok? Ibrutinib (Bruton’s Thyrosine Kinase) Proteasome inhibitorok (Carfilzomib) CXCR4 inhibitorok CXCR4 miRNA155 inhibitorok HDAC inhibitorok (Panobinostat)

25 Őssejt transzplantáció WM-ben ASCT javasolt:  Fiatal kor (<65-70 év)  Kiterjedt, agresszív  Kemoszenzitív  Visszaeső (relapsus) Eredmények (Kyriakou et al.) (retrospektív analízis) Beteg szám: 158 PFS: 40%/5 év OS: 68,5%/5 év Relapsussal össze nem függő mortalitás: 3,8%/első év Allo-SCT: Csak klinikai tanulmányban szóba jön: fiatal, nagy rizikójú jó biológiai állapotú terápia refrakter/relabált Előny: graft-versus – WM hatás Öt éves túlélés: 62 (MAC), ill. 64 (RIC)% Hátrány: magas a relapsus mentes mortalitás: MAC: 33%/3 év RIC: 23%/3 év betegség

26 A IV. Nemzetközi WM Tanácskozás során elfogadott terápiás válaszra vonatkozó kritériumok Komplett remisszióCRIgM normál tartományban és monoclonalis protein nem kimutatható. Hisztológiailag nincs csontvelői érintettség, adenopathia, organomegalia nincs (vagy csak alap szinten), WM-nek tulajdonítható tünetek nincsennek. A CR megerősítése többszöri immunofixációval szükséges. Nagyon jó, részleges remisszióVGPRTöbb, mint 90%-os IgM csökkenés és az adenopathia,organomegalia csökkenése fizikális vizsgálat és CT alapján. Nincs új tünet vagy aktív tünetei a betegségnek. Részleges remisszióPRTöbb, mint 50%-os IgM csökkenés és az adenopathia,organomegalia csökkenése fizikális vizsgálat és CT alapján. Nincs új tünet vagy aktív tünetei a betegségnek. Minimális remisszióMR25-50% közötti IgM csökkenés. Nincs új tünet vagy aktív tünetei a betegségnek. Stabil betegségSDAz IgM kevesebb, mint 25%-os csökkenése vagy kevesebb,mint 25%-os növekedése, az adenopathia, organomegalia, cytopenia progressziója nélkül és/vagy szignifikáns tünetek megjelenése nélkül Progresszív betegségPDTöbb, mint 25%-os IgM növekedés két mérés átlaga alapján vagy tüneti progresszió (pl.:anaemizálódás, thrombocytopenia, leukopenia, bulky adenopathia/organomegalia) vagy egyéb tünetek (visszatérő38,4°C feletti láz, éjszakai izzadás, neuropathia,hyperviscositas,cryoglobulinaemia, amyloidosis).

27 Prognózis  Tünetmentes WM progressziójának median ideje:  7 év  Medián túlélési idő:  5 év  15 éves túlélés:  10%  Chlorambucilra CR-be kerültek median túlélési ideje:  11 év  A halál oka: 20%: alapbetegségtől független 33 %: infectio 47%: progresszió, transzformáció, vérzés  Az új gyógyszerek elterjedése a klinikai gyakorlatban a közeljövöben megteremthetik a személyre szabott kezelés lehetőségét WM-ban

28