SLE, PSS, MCTD Vasculitisek

Az előadások a következő témára: "SLE, PSS, MCTD Vasculitisek"— Előadás másolata:

1 SLE, PSS, MCTD Vasculitisek
dr. Jakab László SE III. sz. Belgyógyászati Klinika

2 SLE Szisztémás lupus erythematosus

3 SLE Ismeretlen eredetű, multifaktoriális autoimmun betegség
Fertilis nők betegsége Nő: férfi arány 8-10:1 Prevalencia 70/100000 Incidencia 5-10/100000/év

4 Kóreredet Genetikai tényezők →HLA DR2 és DR3
Környezei tényezők → UV-sugárzás, hormonok, ösztrogének, gyógyszerek,vírusok? Cellularis és humoralis immunitás összetett zavara

5

6 Klinikai tünetek 1 Általános tünetek
Bőrtünetek → pillangó-erythema, fényérzékenység, heges alopecia, panniculitis, nyálkahártya fekély,vasculitises purpura, Raynaud syndroma, livedo reticularis Mozgásszervi tünetek → arhritis PIP, MCP, MTP, nem erozív, myositis Lupus nephritis→ nephrosis syndroma, veseelégtelenség

7 Klinikai tünetek 2 Neuro-pszichiátriai tünetek → asepticus meningitis, cerebrovascularis laesio, fejfájás, epilepsia, pszichózis, polyneuropathia Légzőszervi és cardialis eltérések → pleuritis, pericarditis, pneumonitis, myocarditis, ingerképzési és –vezetési zavar, szívelégtelenség,akcelerált atherosclerosis, Libman-Sacks endocarditis Emésztőrendszeri tünetek → bél vasculitis

8 Az SLE ARA kritériumai Arc erythema Discoid lupus Fotoszenzitivitás
Nyálkahártyafekély Arthritis Veseérintettség: a) Proteinuria >0,5 g/nap, b) Cylinderek az üledékben Serositis: a) Pleuritis, b) Pericarditis Neuro-psychiatriai szövődmények: a) Epilepsia, b) Psychosis Haematológiai eltérések: a) Leukopenia (<4000/l), b) Lymphopenia (<1500/l), c) Thrombocytopenia (<100000/l) Immunológiai eltérések: a) Anti-DNS pozitivitás, b) Anti-Sm pozitivitás, c) Anti-foszfolipid antitestek (anti-cardiolipin, lupus anticoagulans) ANA pozitivitás Diagnózis: 4/11

9 A lupus nephritis újabb klasszifikációja (Weening és mtsai,2004)
I. Minimális mesangialis II. Mesangialis proliferatív III. Focalis lupus nephritis III (A) Aktív laesiok (focalis proliferatív) III (A/C) Aktív és krónikus laesiók (focalis proliferatív és sclerotizáló) III (C) Krónikus inaktív glomeruláris hegesedés (focalis sclerotizáló) IV. Diffúz lupus nephritis (diffúz segmentalis vagy globalis) IV-S (A) Aktív laesiok (diffus segmentalis proliferatív) IV-G (A) Aktív laesiok (diffus globalis proliferatív) IV-S (A/C) Aktív és krónikus laesiok (diffúz globalis proliferatív és sclerotizáló) IV-S (C) Krónikus inaktív laesiok hegekkel (diffúz segmentalis sclerotizáló) IV-G (C) Krónikus inaktív laesiók hegekkel (diffúz globalis sclerotizáló) V. Membranosus lupus nephritis VI. Előrehaladott sclerotizáló Jelölendő: tubularis atrophia mértéke, az atheroslcerosis súlyossága, az aktív, ill. sclerotizált, fibronoid necrosist mutató glomerulusok %-os aránya

10 Vesebiopszia SLE-ben Indikált: Nem indikált:
klinikai tünetek és a vizelet lelet alapján tartósan fennálló minimális proteinuria és microscopos haematuria nephrosis syndroma progresszív vesebetegség alacsony C3 Nem indikált: ha egyéb súlyos szervi manifesztáció (pl. CNS) is jelen van acut nephrosis syndroma esetén

11 Az SLE aktivitásának jellemzése (SLEDAI index)
Tünet Pontszám Convulsio 8 Psychosis Psycho-organicus szindróma Vizuális defektus Agyideg tünet Lupus fejfájás Cerebrovascularis katasztrófa Vasculitis Arthritis 4 Myositis Cylinderek a vizelet üledékben Haematuria Tünet Pontszám Proteinuria 4 Pyuria Friss bőrkiütés 2 Alopecia Nyálkahártya fekély Pleuritis Pericarditis Alacsony komplement Magas anti-DNS Láz 1 Thrombocytopenia Leukopenia A SLEDAI index akkor adható meg, ha az adott tünet a vizsgálat időpontjában vagy azt megelőzően 10 napon belül jelen volt. A SLEDAI index akkor adható meg, ha az adott tünet a vizsgálat időpontjában vagy azt megelőzően 10 napon belül jelen volt

12 Az SLE prognosztikai jelentőségű alcsoportjai 1 Subacut cutan lupus erythematosus (SCLE)
bőrtünetek, fényérzékenység,polyarthritis, anti-SSA pozitivitás, jó prognózis

13 Az SLE prognosztikai jelentőségű alcsoportjai 2 Neonatális LE
Az első félévben jelentkezik, anyai antitestek okozzák, generalizált bőrlaesiok, AIHA, thrombopenia, congenitalis szívblokk, anti-SSA pozitivitás

14 3. Gyógyszer-indukálta lupus: antihiszton antitest pozitivitással jár
Az adagolás idejével összefüggésben Inkább idiosyncrasias Egyéb gyógyszerek α-methyldopa Carbamazepin Chlorpromazin Chlorthalidon Ethosuximid Hydralazin Isoniazid Mephenytoin Phenylethylacetylurea Phenytoin (diphenylhidantoin) Primidon Procainamid Trimethadion Aminoszalicilátok Ampicillin D-Penicillamin Griseofulvin Guanoxan Isoquinazepan Methylthiouracil Methysergid Oxyphenisatin Penicillin Phenylbutazon Practolol Propylthiouracil Quinidin Reserpin Streptomycin Sulfonamidok Tetracyclin Tolazamid Allopurinol Aminoglutethimid Aranysók Lithium carbonat Nitrofurantoin Oralis anticoncipiensek

15 Az SLE prognosztikai jelentőségű alcsoportjai 4-6
Időskori LE: szerényebb klinikai tünetek, musculosceletális, vérkép eltérés, sicca szindróma. Gyakori a secunder Sjögren syndroma. Daganatok kizárása kötelező! Szekunder antifoszfolipid szindróma: arteriás vagy vénás thrombosisok, thrombocytopenia, ismétlődő vetélés, anti-cardiolipin, vagy lupus anticoagulans pozitivitás. ANA-negatív lupus: fényérzékenység, enyhe polyaarthritis, Raynaud syndroma. SS-A 60%-ban pozitív. Jó prognózis.

16 Antinukleáris antitestek SLE-ben 1
Antigén Társuló betegségek Anti-DNS Natív (ds) DNS SLE ( >95%) Nagyon specifikus SLE-re SLE aktivitásának követésére alkalmas Antihiszton hisztonok: H1, H2A, H2B, H3, H4 Gyógyszer-indukálta lupus (>95%) Mononucleosis infectiosa (5-10%) Alacsony titer az egészségesek 1-2%-ában is előfordul. Antinukleo-szóma (kromatin) Nukleoszóma (H2A, H2B, H3, H4 és DNS komplex) SLE korai markere. Aktivitási paraméter

17 Antinukleáris antitestek SLE-ben 2
Antigén Társuló betegségek Anti-SSA (Ro) két fehérje és az Y1-Y5 kis RNS komplexe SLE (40-50%) Sjögren syndroma (85-90%) SCLE (60-100%) Neonatális lupus: újszülött (90%), anya (100%) Anti-SSB (La) RNS polimeráz III kofaktor foszfoprotein Primer Sjögren syndroma (70-75%) SLE (20-25%) SCLE (23-80%) Neonatális lupus (70%) Anti-Sm nem-hiszton feh. és kis nukl. RNS komplex SLE (15-30%) Nagyon specifikus SLE-re, CNS, vese- és bőrlaesiot jelez Anti-U1RNP U1 kis nukleáris RNP SLE (35-40%) bőr- és nyh. lézió MCTD (95-100%) magas titer

18 Egyéb antitestek SLE-ben
Antigén Megjegyzés Anti-cardiolipin (ACLA) Cardiolipin: - töltésű PL ld. Antil-foszfolipid szindrómánál Anti-β2-glycoprotein I (Anti-β2GP) β2-glycoprotein I (β2GP) Lupus anticoagulans Foszfolipidhez kötődő prothrombin vagy β2-GP Anti-C1q C1q Nephritist jelez RF, anti-vvt, -gr, -ly, -mo, -thrc Humán Ig, vvt, gr, ly, mo, thrc aspecifikus

19 Kezelés 1 Akut tünetek befolyásolása Fenntartó kezelés
NSA (non-steroid) Antimaláriás szerek → Chloroguin, Hydroxy-chloroquin Szisztémás szteroid kezelés 0,5 mg/kg/nap→1-2 mg/kg/nap Pulzus szteroid kezelés→ 3 napon át napi 1 g Methylprednisolon iv. infúzióban

20 Kezelés 2 Azathioprin (Imuran) 1-3 mg/ttkg per os
Cyclophosphamid (Cytoxan) mg/kg iv. Cyclosporin A Mycofenolate mofetil (CellCept) Plazmaferezis

21 PSS Progresszív szisztémás sclerosis

22 Patogenezis Bőr és a belső szervek fibrosisa
Diffúz cutan szisztémás sclerosis (dcSSc) Limitált cutan szisztémás sclerosis (lcSSc) Prevalencia 4-126/ Incidencia 1,2-19,1/ Kóros fibrosis +autoimmun jelenségek+ vascularis endothelialis laesio + capillaris laesio TGF-béta → fibroblast proliferáció → fokozott kollagén szintézis a bőrben + belső szervekben Scl-70 antigén elleni autoantitest pozitivitás (DNS topoizomeráz I. enzim ellen irányul) Anticentromer autoantitest pozitivitás

23 Klinikai tünetek Sclerodactylia → az ujjak bőre vastagabbá, feszesebbé,nehezen elemelhetővé válik Teleangiectasia Subcutan calcinosis Ujjbegyfekélyek → csillag alakú heggel gyógyulnak Raynaud-jelenség Polyarthralgia

24

25

26 Belső szervi tünetek Nyelőcső dysmotilitas
Pulmonalis fibrosis/interstitialis alveolitis → pulmonalis hypertonia Pericarditis Myocardialis fibrosis → ingerképzési-ingervezetési zavarok Scleroderma renalis krízis Polymyositis

27 SZISZTÉMÁS SCLEROSIS A. Major kritérium:
Proximális scleroderma: a bőr szimmetrikus megvastagodása, megkeményedése az ujjakon és a MCP, ill. MTP ízületektől proximális bőrterületeken is. B. Minor kritériumok: Sclerodactylia Ujjbegy ulcusok, csillaghegek Bibasilaris pulmonalis fibrosis Dg: a major vagy 2 minor kritérium

28 Anti-centromer antitest
Antitest: anti-centromer Antigén: Centromer-kinetochor protein Társuló betegségek: CREST (80%), PSS (30%) Megjegyzés: izolált Raynaud szindrómában jelezheti a PSS-be való progressziót

29 Scleroderma kapillármikroszkópos képe: óriáskapillárisok, avascularis területek

30 Kezelés Cyclophosphamid → alveolitisben Ca antagonisták Pentoxyfillin
Kortikoszteroidok? PPI → GERD Bosentan (endothelin 1 receptor antagonista) → pulmonalis hypertonia ACE-gátlók → vesekrízis

31 MCTD Mixed connective tissue disease Kevert kötőszöveti betegség

32 MCTD Polyarthritis/polyarthralgia Raynaud-jelenség Myalgia/myositis
Kézduzzanat az ujjak orsószerű megvastagodásával Bőrtünetek → erythema, hajhullás, teleangiectasia Nyelőcső motilitási zavar Interstitiális tüdőbetegség → pulmonalis hypertonia

33 KEVERT KÖTŐSZÖVETI BETEGSÉG (MCTD, BNO: M3511)
1. Szerológiai kritérium: Magas titerű anti-U1 RNP autoantitest 2. Klinikai kritériumok: Raynaud-jelenség Kézhátduzzanat az ujjak orsószerű megastagodásával vagy sclerodactylia Synovitis (polyarthritis-polyarthralgia) Myositis (CPK-val, EMG-vel vagy biopsiával igazolt) Acrosclerosis (proximalis SSc tüneteivel vagy anélkül) Dg: szerológiai pozitivitás + 4 klinikai tünet

34 Kezelés Kortikoszteroid 1 mg/ttkg/nap Cyclophosphamid ritkán
Bosentan → pulmonalis hypertonia Methotrexat → polyarthritis

35 Vasculitisek

36 A VASCULITISEK FELOSZTÁSA Chapel Hill-i felosztás, 1994
I. Nagyerek vasculitise Óriássejtes arteritis Takayasu arteritis II. Közepes méretű erek vasculitise Polyarteritis nodosa (klasszikus PAN) Kawasaki kór III. Kiserek vasculitise Wegener granulomatosis Churg-Strauss syndroma Microscopos polyangiitis (microscopos polyarteritis) Schönlein-Henoch pupura Essentialis cryoglobulinaemiás vasculitis Cutan leukocytaclasticus vasculitis

37 A vasculitisek új nevezéktana
Wegener-granulmatosis→ Granulomatosis polyangiitissel (=GPA) Churg-Strauss-szindróma→ Eosinophil granulomatosis polyangiitissel (=EGPA) Henoch-Schönlein-purpura→ IgA-vasculitis Goodpasture-szindróma→ Antiglomerularis basalis membrán betegség (anti-GBM)

38 Vasculitisek 2013 Változás a definícióban, a nevezéktanban
Változás a hiányzó kórképek besorolásában Közös patológia: az erek falának a gyulladása

39 Nagyér-vasculitis (large vessel vasculitis – LVV)
Takayasu-arteritis (TAK) Óriássejtes arteritis (giant cell arteritis – GCA)

40 Közepes erek vasculitise (medium vessel vasculitis – MVV)
Polyarteritis nodosa (PAN) (necrotizáló arteritis, nincs glomerulonephritis, ANCA negatív) Kawasaki-betegség (Kawasaki disease – KD) (mucocutan nyirokcsomó-szindróma, csecsemő, kisgyermek, coronaria érintettség)

41 Kisér-vasculitis (small vessel vasculitis – SVV)
Antineutrophil citoplazmatikus antitest (ANCA) asszociált vasculitisek (AAV) Mikroszkopikus polyangiitis (MPA) (necrotizáló glomerulonephritis, pulmonalis capillaritis) Granulomatosis polyangiitissel (Wegener) (GPA) Eosinophil granulomatosis polyangiitissel (Churg-Strauss-szindróma) (EGPA)

42 Kisér-vasculitis (small vessel vasculitis – SVV) 2
Immunkomplex kisér-vasculitisek (IC-SVV) Antiglomerularis basalis membrán betegség (Goodpasture-szindróma) (anti-GBM) (vese, tüdő→vérzés) Cryoglobulinaemiás vasculitis (CV) (bőr, vese, perifériás ideg érintettség) IgA-vasculitis (Henoch-Schönlein-purpura) (IgAV) (bőr, gastrointest. traktus, izület, vese) Hypocomplementaemiás urticaria vasculitis (anti-C1q vasculitis) (HUV)(urticaria, glomerulonephritis, arthritis)

43 Változó méretű erek vasculitise (variable vessel vasculitis – VVV)
Behcet-kór (Behcet disease – BD) (recidív szájüregi és genitalis aphtosus fekélyek, bőr, szem, izület, GI traktus, CNS érintettsége) Cogan-szindróma (CS) (szem: uveitis, keratitis, belsőfül: hallásvesztés, vestibularis diszfunkció aortitis, aorta aneurysma)

44 Egy szervet érintő vasculitis (single organ vasculitis – SOV)
Cutan leukocytoclasticus angiitis Cutan arteritis Primer központi idegrendszeri vasculitis (kóros liquor lelet) Izolált aortitis

45 Szisztémás betegségekkel asszociált vasculitis
Korábbi szekunder vasculitis csoport Lupus vasculitis Rheumatoid vasculitis Sarcoidosis vasculitis

46 Anti-neutrophil citoplazmatikus antitest (ANCA) pozitivitás alkohollal fixált humán neutrophil sejteken Citoszol festődés Antitest: c-ANCA Antigén: Szerin proteáz-3 (PR-3), aktin Társuló betegségek: Wegener granulomatosis 75-90% Microscopos polyangiitis 25-35% Churg-Strauss syndr % CAH 45% (anti-aktin)

47 Perinukleáris festődés
Anti-neutrophil citoplazmatikus antitest (ANCA) pozitivitás alkohollal fixált humán neutrophil sejteken Perinukleáris festődés Antitest: p-ANCA Antigén: Mieloperoxidáz (MPO) Társuló betegségek: Mikroszkópos polyangiitis (MPA) (nekrotizáló GN kisér-vasculitissel vagy anélkül) 50-60% Churg-Strauss syndr % Wegener granulomatosis 10-15%

48 Mikor kérjünk ANCA vizsgálatot?
Glomerulonephritis, különösen RPGN Pulmonalis vérzés vagy tüdő-vese szindróma Cutan vasculitis lázzal, fogyással, myalgiával, arthralgiával, arthritissel Legalább egy nodus a tüdőkben Epistaxis, erosiv nasalis nyálkahártya-laesio Tartós sinusitis vagy otitis Subglotticus trachea stenosis Mononeuritis multiplex vagy egyéb perifériás neuropathia Retroorbitalis szövetszaporulat

49 WEGENER GRANULOMATOSIS
Nasalis vagy oralis gyulladás (ulceratio, ill. gennyes, véres orrváladék) Kóros mellkas rtg – (nodulák, fix infiltratumok, cavitatio) Microhaematuria (látóterenként > 5 vvs vagy vvs henger) Szövettan (az artériafal vagy perivascularis terület granulomatosus gyulladása) Dg: 2/4. Biopsia hiányában a haemoptoe pozitívumként értékelendő! Aktivitási marker: c-ANCA titer Szenzitiitás: 88,2% Specificitás: 92%

50 Kezelés Kortikoszteroid Cyclophosphamid Sulfonamid

51 ALLERGIÁS GRANULOMATOSIS (CHURG-STRAUSS SZINDRÓMA)
Asthma (legalább anamnesztikusan) Eosinophilia (>10%) Mono-vagy polyneuropathia Migráló változó tüdő-infiltrátumok a mellkas rtg-en) A paranasalis sinusok eltérései (acut v. chronicus sinusitis az anamnézisben, vagy radiológiai eltérés) Biopsia (szöveti eosinophilia az artéria, arteriola, vagy venula körül). Diagnózis: 4 vagy több kritérium jelenléte esetén

52 Kezelés Kortikoszteroid Cyclophosphamid

53 Polyarteritis nodosa (PAN)
1. Testsúly csökkenés > 4 kg 2.Livedo reticularis 3.Testicularis fájdalom/nyomásérzékenység 4.Myalgia/izomgyengeség 5.Mono- vagy polyneuropathia 6.Diastoles RR > 90 Hgmm 7. BUN /kreatinin ↑ 8. Hepatis B vírus jelenléte 9.Arteriográfia: aneurysma, occlusio 10. Hisztológia: szegmentális érgyulladás

54 Kezelés Kortikszteroid Cyclophosphamid Plazmaferezis

55 PAN és microscopos polyangiitis
MPA Vasculitis típusa Nekrotizáló, kevert sejtes, ritkán granulomatosus Nekrotizáló, kevert sejtes, nem granulomatosus Érintett erek Közép- és kis artériák, néha arteriolák Kiserek (venulák, capillarisok, arteriolák) Renalis vasculitis, infarctus, renovasc. hypertonia igen nem RPGN igen gyakori Tüdővérzés Perif. neuropathia 50-80% 10-20% Relapsus gyakori ritka p-ANCA < 10% HBV Microaneurysma, stenosis

56 MPA kezelése Kortikoszteroid Cyclophosphamid

57 ÓRIÁSSEJTES ARTERITIS, ARTERITIS TEMPORALIS
Betegség kezdete 50 év felett Jellegében, lokalizációjában „új” fejfájás Az a. temporalis nyomásérzékenysége vagy csökkent pulzációja We < 50 mm/ó Biopsia (mononuclearis vagy granulomatosus gyulladás, óriássejtekkel) Dg: 3 vagy több kritérium megléte esetén. szenzitivitás: 93,5%, specificitás: 91,2%

58 Irreguláris, szűk lumen, érfal-megvastagodás óriássejtes arteritisben

59 Kezelés Kortikoszteroidok

60 Takayasu-arteritis (aorta és aortaív ágai érintettek)
Betegség kezdete: 40 év alatt Végtag-claudicatio Az a. brachialis pulzációja ↓ 10 Hgmm-nél több RR különbség a felső végtagon Zörej az aorta/a. subclavia lefutása mentén Arteriográfia: stenosis/occlusio Dg.: 3 vagy több kritériumtünet

61 Kezelés Kortikoszteroidok Cyclophosphamid Methotrexat

62 Köszönöm megtisztelő figyelmüket