Vese-mese, avagy fontos és érdekes tények, gondolatok?!

Az előadások a következő témára: "Vese-mese, avagy fontos és érdekes tények, gondolatok?!"— Előadás másolata:

1 Vese-mese, avagy fontos és érdekes tények, gondolatok?!
Prof. Dr. Rosivall László egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, Kórélettani Intézet, Budapest

2 ”Amikor olyan tényekkel találkozunk,
mely ellentmond az addigi teóriáknak, akkor a tényekhez kell ragaszkodnunk és a teóriákat el kell vetnünk, még ha a legismertebb nevekhez is kötődnek.” Claude Bernard ( )

3 XVIII. Debreceni Nephrologiai Napok
Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum 2013. május 29 - június 1. Prof. Dr. Rosivall László Vese, só, víz, mese Vagy régi-új tudományos eredmények Semmelweis Egyetem, Kórélettani Intézet, Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola, MTA – SE Gyermekgyógyászati és Nephrologiai Kutatócsoport, Nemzetközi Nephrologiai Kutató és Képző Központ

4 Tartalom Bevezetés (só, vese, víz az ókortól napjainkig)
Só nem ozmotikus felhalmozódása a bőr alatt Renalase (Yale Egyetem és 6 kínai, ha összefog) Só és az autoimmunitás Üzenetek

5 Ókori dombormű egyiptomi sírból, Tepemānkh (Djadjaemankh)
Vese: Egyiptom Róma Ókori dombormű egyiptomi sírból, Tepemānkh (Djadjaemankh) ca to 2200 BCE. Louvre Museum, Paris. Római dombormű: Bika áldozat Antik Múzeum, Királyi Palota, Stockholm Joachim áldozatot mutat be az oltáron 1304 to 1306, Arena Chapel, Padua Relief from the tomb of Tepemānkh (Djadjaemankh), ca to 2200 BCE. Louvre Museum, Paris, France. Reproduced with permission. Among the list of funerary offerings, fat around the kidneys is shown in the boxed hieroglyph. A temetkezési áldozatok között szerepel a vese körüli zsír (keretezett hieroglifák)

6 Jeremiás próféta könyve 17. rész
Vese a Bibliában Vese a Bibliában A vesék speciális figyelmet kapnak a Bibliában, mint tudat, az érzelem, a vágy és a bölcsesség helye. (Job 40:7; Sam. 20:8) Jeremiás próféta könyve 17. rész 10. Én, az Úr vagyok az, a ki a szívet fürkészem és a veséket vizsgálom, hogy megfizessek kinek-kinek az ő újai szerint és cselekedeteinek gyümölcse szerint. Zsoltárok könyve 26. rész 2. Próbálj meg, Uram, és kísérts meg, és vizsgáld meg veséimet és szívemet. 6

7 A só fogyasztás alapvetően rövidíti a várható élethosszt!
Felhők a Csendes óceán felett Só kupacok Bolíviában Só kristályok a Halál völgyében Asztali só szemcse EM képe A só fogyasztás alapvetően rövidíti a várható élethosszt! só

8 A legősibb ránk maradt orvosi könyv
„Ha túl sok só van az ételekben, akkor kemény lesz a pulzus…” (Huang Dinasztia: Nei Ching kb. i.e. 2500) Sárga Császár Belgyógyászati Könyve só

9 "Ha a pulzus nehezen elnyomható
és felületes tapintáskor feszes, a betegség a vesében székel.” Choun-You-J, i.e. 200

10 „Meghalt az autóban felejtett gyermek”
Belgium, MTI Ciprus, MTI Texas, MTI Víz nélkül nehéz! Tudatlanság! Oktatás! 10

11 - Egy asszony meghalt víz ivási versenyt követően
Hírek: - Egy asszony meghalt víz ivási versenyt követően Woman dies after water-drinking contest Water intoxication eyed in ‘Hold Your Wee for a Wii’ contest death updated 10:24 p.m. ET Jan. 13, 2007 SACRAMENTO, Calif. - A woman who competed in a radio station’s contest to see how much water she could drink without going to the bathroom died of water intoxication, the coroner’s office said Saturday. - 12 éves leány meghalt játék közben, mert a büntetés vesztés esetén egy-egy pohár víz ívás volt. Published: 2012, 6 Jul, 15:04 CET Túl sok vízzel lehetetlen!

12 Az elmúlt években többen meghaltak a bostoni maratoni futás után
Hírek: Az elmúlt években többen meghaltak a bostoni maratoni futás után Hyponatremia among Runners in the Boston Marathon (2012, induló, célba érkező) Hyponatremia has emerged as an important cause of race-related death and life-threatening illness among marathon runners. Of 766 runners enrolled, 488 runners (64 percent) provided a usable blood sample at the finish line. Thirteen percent had hyponatremia (a serum sodium concentration of 135 mmol per liter or less); 0.6 percent had critical hyponatremia (120 mmol per liter or less). Sport és tudatlanság!? NEJM 352: , 2005

13 A víz, só méreg?! Van vízmérgezés?
Theophrastus Philippus Aureolus Bombastus von Hohenheim ( ), Paracelsus: „Sola dosis facit venenum” (Dózis teszi a mérget) Kísérlet: vajon a levegő „méreg”-e? Általános szabály, Vörösmarty, stb. 13

14 Vízterek és kapcsolataik
Emberi modell Víz/só XXI. sz. Belső környezet Táplálkozás Víz Nátrium Sejten belüli folyadék (ICV) XX. sz. ~140 mmol, Na ~ 140 mmol K Sejtközi folyadék (ECV) Izzadság Légzés Vérplazma Vesék Hólyag Vizelet Fekete doboz, nyílt rendszer, membránok, kompartmentek, belső átrendeződések, aktív transzport, kolloid ozmotikus nyomás, összetett szabályozó rendszerek, dinamizmusok 14

15 Agy víz tartalma kísérletes hypernatremiában
Folyadék vesztés (izzadás, szomjazás, stb.) vagy só felvétel Agy víz tartalma kísérletes hypernatremiában Plasma nátrium mEq/L Agy H2O (gm/100gm sz. súly) Minden sejt képes védekezni az ozmotikus stressz ellen, képes ionokat felvenni, vagy szükség esetén leadni és így megváltoztatni a sejten belüli ozmotikus koncentrációt Hypernatremia: Se-Na+ > 160 mmol/l, akut mortalitás 75%, kb. 48h mortalitás 60% Gyerekek hypernatraemiás epizód: kb. 60%-ban maradék tünet 15

16 500 450 400 350 300 250 Alert Obtund Stupor Coma Plasma Osm. (mOsm/Kg)
Ozmotikus koncentráció egyezik, tünet különbözik, (egyénre szabott medicina) Plasma Osm. (mOsm/Kg) 350 300 250 Alert Obtund Stupor Coma Összefüggés a szenzórium csökkenése és plazma osmolalitása (Osm) között (53 patients with blood glucose > 55mmol/l, but without ketoacidosis) 16

17 Agy víz tartalma normál nyúlban, illetve hyponatremia két csoportjában
Plasma Na+ mEq/L) Folyadék felvétel, víz ivás, só vesztés hrs days Brain H2O (gm100gm dry wt) Osmolality (mOsm/kg H2O) Se - Na+  120 mmol/l mortalitás: 36% Plasma Brain Plasma Plasma Brain Brain 17

18 MR felvételek fizikai edzést követő hyponatremiában
edzést követő hyponatremia hyponatremia rendezése után Comparison of MR images during the episode of exercise-associated hyponatremia (top row) and after correction of the hyponatremia (bottom row). (a) Sagittal T1-weighted image upon admission. (b) Axial T2-weighted MR image. (c) Axial fast spin-echo inversion recovery (FSEIR)-weighted image. (d) Sagittal T1-weighted image after correction of hyponatremia. (e) Axial T2-weighted image. (f) Axial FSEIR-weighted image. 18

19 Gyakori a hyponatraemia?
Geriátriai angol kórházi központba bekerült betegek ( , átlag életkor: 82 év) 18%-a hyponatremiás volt. A bent létük alatt még 24%-uk vált hyponatremiassá. Prevalence of hyponatremia in elderly patients. Hoyle, G. E., Chua, M., Soiza, R. L. Department of Medicine for the Elderly, Woodend Hospital, Aberdeen, UK. Journal of the American Geriatrics Society Kidney Int Apr;83(4): doi: /ki Epub 2013 Jan 16. Mild hyponatremia is associated with an increased risk of death in an ambulatory setting. Gankam-Kengne F, Ayers C, Khera A, de Lemos J, Maalouf NM. Miért lesz hyponatremiás a kórházba kerülő, az érettségi előtt álló? 19

20 : 2009, május, Makrofágok szabályozzák a só-függő térfogat -és vérnyomás változást a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor C-től függő puffer mechanizmuson keresztül

21 Fokozott só bevitel hatására a bőrben hypertoniás Na felhalmozódás
figyelhető meg, mely a nyirokerek számának növekedésére és hypertrófiájára vezet. Nature Medicine, 2009

22 Újabb bizonyíték a só bőr alatti kötőszöveti felhalmozódására
a hypertoniás betegeken Hypertension Mar;61(3):635-40 23Na magnetic resonance imaging-determined tissue sodium in healthy subjects and hypertensive patients. Kopp C, Linz P, Dahlmann A, Hammon M, Jantsch J, Müller DN, Schmieder RE, Cavallaro A, Eckardt KU, Uder M, Luft FC, Titze J.

23 Új kutatási hipotézis (2005)
A vese ismeretlen anyagot szekretál, mely fontos a kardiovaszkuláris működésben magyarázhatja a csökkent GFR – növekedett CV halálozást Vizsgálat: az összes protein kodoló gént, , kiválsztott 114 Mammalian Gene Collection, 77 cDNA könyvtárban) Kitételek: ne legyen benne transzmembrán domain, kevesebb, mint 20%-os szekvencia átfedés ismert fehérjékkel, legyen szignál peptid szekvencia benne Eredmény: renalase felismerése

24 Renalase is a novel, soluble monoamine oxidase that regulates cardiac function and blood pressure
Jianchao Xu1,2,3, Guoyong Li1,2,3, Peili Wang1,2,3, Heino Velazquez1,2,3, Xiaoqiang Yao4, Yanyan Li1,2,3, Yanling Wu1,2,3, Aldo Peixoto1,2,3, Susan Crowley1,2,3 and Gary V. Desir1,2,3 1Section of Nephrology, Department of Medicine, 2Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA. 3Veteran Administration Connecticut Health Care System Medical Center, West Haven, Connecticut, USA. 4Chinese University of Hong Kong, Sha Tin, New Territories, Hong Kong, People’s Republic of China. Renalase egy új, oldékony monoamino-oxdáz, mely szabályozza a szívműködést és a vérnyomást J Clin Invest. 2005;115(5):1275–1280 24

25 Renaláz Renaláz: új flavin adenin dinucleotid–függő oxidáz
Szekréció: veséből vérbe Funkció: catecholaminok metabolizmusa (in vitro legerősebben dopamint, majd epinephrint, illetve norepinephrint bontja) Renalase infúzió patkányban: csökkent szív összehúzódás csökkent szív frekvencia vérnyomás csökkent kompenzatórikus ér tónus Gén expresszió emberben: legerősebben a vesében, de a szívben, vázizomban, és vékonybelekben is Csökkent: krónikus veseelégtelenségben Rosivall, 2012 25

26 (B) Nyomás-volumen változás before and after renalase injection.
Kamrai nyomás (A) Renalase hatása a hemodinamikai paraméterekre Cardiac response before and after an i.v. bolus injection of 4 μg/g body wt. The arrow denotes the timing of renalase injection. VP, left ventricular pressure; VP max, maximal left ventricular pressure; HR, heart rate; dP/dt, rate of change in left ventricular pressure, a measure of cardiac contractility. (B) Nyomás-volumen változás before and after renalase injection. (C) Renalase dosis-hatás görbe: szív kontraktilitás. (D) Renalase dosis-hatás görbe: átlagos artériás vérnyomás(MAP). Frekvencia Kontraktilitás Nyomás-volumen Kontraktilitás Vérnyomás Dózis-hatás görbe J Clin Invest. 2005; 115(5):1275–1280 26

27 Human szöveti renalaz mRNA protein
(A) Renalase szöveti expressziója. Northern blot analysis of human tissues using the MGC12474 clone as a probe. The upper band in skeletal muscle and lower bands in kidney and liver may represent alternatively spliced forms of renalase. (B) Western blot analizis patkány szövetben (renalase polyclonal antibody). J. Clin. Invest. 115:1275–1280 (2005). 27

28 Human vese és szív szöveti minták
Glomerulus Human vese és szív szöveti minták (C–F) Renalase expressió a vesében Humán vese in situ hybridizatio analysis Left: antisense probe. Open arrow indicates the glomerulus; filled arrow indicates proximal tubules. Scale bar: 40 μm. Right: sense probe control. Magnification, ×200. (D) Immunolokalizáció humán vesében Left: anti-renalase antibody. Filled arrow indicates proximal tubules. Scale bar: 40 μm. Right: preimmune serum. Magnification, ×630. (E) Immunofluorescencia humán vesében Left panels: anti-renalase antibody, thick arrow denotes the glomerulus; thin arrows indicate proximal tubules. Right panels: preimmune serum. Scale bars: 40 μm. (F és G) Renalase expressio a szívben. (F) In situ hibridizáció analízis emberi szívben Left: antisense probe. Open arrow indicates blood vessels; filled arrow indicates ventricular myocytes. Scale bar: 40 μm. Right: sense probe control. Magnification, ×200. (G) Immunolokalizáció az emberi szívben Left: anti-renalase antibody. Open arrow indicates blood vessels; filled arrows indicate ventricular myocytes. Scale bar: 40 μm. Right: preimmune serum. Magnification, ×630. Prox. tub Glomerulus Prox. tub Szív Szív J. Clin. Invest. 115:1275–1280 (2005). 28

29 Renalase: szekretált amin oxidáz
Sejtkultúra Human plazma egészséges Veselégtelen (A) Renalase detektálás sejtkultúra médiumában (HEK293 cells transiently transfected with renalase cDNA. Control, secondary antibody alone) (B) Western blot analysis human plasmában (anti-renalase antibody) Normal, plasma from individuals with normal renal function; Control protein, human recombinant renalase protein; ESRD, plasma from patients with ESRD receiving hemodialysis. J. Clin. Invest. 115:1275–1280 (2005). 29

30 Renaláz aktivitás emberi plazmában és vizeletben
Renalase activity in urine. Amine oxidase activity of blood and urine renalase and urine. Each assay contained 10 μg protein and was run in triplicate. Renalase activity is expressed as arbitrary units (AU) (n = 3). *P <  Circulation , 2008

31 Vese epinephrin rendszer: lebontást és szintézist reguláló kulcslépések
AADC, aromatic L-amino acid decarboxylase; DBH, dopamine β hydroxylase; PNMT, phenylethanolamine methyl transferase; COMT, carboxy-O-methyl transferase; L-DOPA, L-dihydroxyphenylalanine; AR1A/B, adrenergic receptor 1 subtypes; MAO, monoamine oxidase; NHE3, sodium hydrogen exchanger; Npt2a, sodium phosphate cotransporter. Journal of the American Society of Hypertension Volume 6, Issue 6, November–December 2012, Pages 417–426 31

32 Renalase: háromdimenziós struktúra
Szubsztrát kötőhely Actív hely FAD kötőhely Renalase: háromdimenziós struktúra (A) Overall structure; FAD-binding domain is in red, substrate binding domain is in blue. (PDB accession number: 3QJ4); (B) proposed active site: FAD is shown along with residues exchanging hydrogen bonds with FAD, and the main residues lining the cavity above FAD. Journal of the American Society of Hypertension Volume 6, Issue 6, November–December 2012, Pages 417–426 32

33 Norepinephrin hatására a vese renalázt szekretál
Renalaz koncentráció Renalaz aktivitás NE NE Catecholamin stimulálta renalase szekréció izolált perfundált vese vénás vérében Norepinephrine infusion started at time 0; (A): renalase concentration in the renal vein eluent measured by enzyme-linked immunosorbent assay; n = 5; (B) norepinephrine infusion started at time 0; renalase activity measured using the Amplex Red assay; AU, arbitrary units, n = 5 Journal of the American Society of HypertensionVolume 6, Issue 6, November–December 2012, Pages 417–426 33

34 Renalaz akut vérnyomáscsökkentő hatása
hRenalase1 csökkenti a vérnyomást 5/6 Nx patkányban blood pressure (BP) pressure is recorded for 2 days prior and following treatment; arrow indicates renalase administration; each data point represents the average of systolic (blue) or diastolic (red) BP values collected every 5 min for 6 hours; *P < .05. Journal of the American Society of Hypertension Volume 6, Issue 6, November–December 2012, Pages 417–426 34

35 Renalaz és a vese denerváció
0.403 ±0.05 0.698 ±0.01 0.608 ±0.01 0.401 ±0.03 0.408 ±0.02 0.455 ±0.01 0.405 ±0.01 0.406 ±0.01 Plazma renaláz koncentráció (µg/ml) Western blot SH patkány WKY patkány Operált hét Áloperált – 1. hét Kontroll – 1. hét Operált – 6. hét Áloperált – 6. hét Kontroll – 6. hét A renális denerváció hatására nő a renalaz plazma koncentráció és vese szöveti expresszió spontán hipertóniás patkányban Exp Ther Med Sep;4(3): 35

36 Az alapkutatás eredményeként megismert Renalaz,
igéretes, új therápiás eszközzé válhat!

37 A só és az angiotenzin lehetséges szerepe az autoimmun betegségekben

38 M Kleinewietfeld et al. Nature 000, 1-5 (2013) doi:10.1038/nature11868
NaCl aktiválja az interleukin-17-et termelő helper T sejteket A legújabban kimutatott interleukin (IL)-17-t termelő CD4(+) helper T sejtek (TH17 cells) fontos szerepet játszanak az autoimmun betegségekben. A magas NaCl koncentráció hatására létrejövő TH17 sejtekre jellemző, hogy nagy mennyiségű pro-inflammatórikus citokineket (GM-CSF, TNF-α és IL-2) termelnek. Ráadásul azok az egerek, melyek magas só diétát kapnak sokkal súlyosabb formáját mutatják experimentalis autoimmun encephalomyelitisnek. M Kleinewietfeld et al. Nature 000, 1-5 (2013) doi: /nature11868

39 Só hatására aktiválódott vagy gátolt gének a helper T-17 sejtekben
a, TH17 –té aktiválódott naiv CD4+ sejtek microarray analízise további 40 mM NaCl hozzádása, vagy annak hiány esetén. 26 kiválasztott 26 up- és downregulált gén növekedése. b, qRT–PCR analízise a géneknek(n = 5–8). *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.

40 Magas NaCl diéta in vivo TH17 sejteket indukál és súlyosbítja az experimentalis autoimmun encephalomyelitist Naïv egér CD4+ sejteket stimuláltak APCs, anti-CD3, IL-6 és TGF-β1-gyel só jelenlétében in the presence (NaCl) vagy a plussz 40 mM NaCl hiányában és analizáták FACS –szal (n = 3). b, Elsődleges splenocyták anti-CD3 hatására létrejött IL-17A szekréciója (ELISA) NaCl jelenlétében és hiányában(n = 6). c, Experimentális autoimmun encephalomyelitis átlagos klinikai score-ja magas NaCl diéta (HSD) (négyzet) vagy kontroll (pontok) 12 állatban. Hisztologiai analizis (jobb) gerincvelő haematoxylin és eosinnal (HE), anti-CD3-ra és anti-Mac3-ra festve kontroll és HSD állatok (vonal, 100 μM) és CD3, Mac3 (oszlop diagramm, n = 5–6). d, Gerincvelő EAE állatból és qRT–PCR (n = 5–6). e, Splenocyták EAE állatból és qRT–PCR (n = 4–7). f, Splenociták EAE állatból re-stimulatva MOG-gal 2 napig és szupernatans analizise IL-17A-ra IFN-γ-ra ELISA –val (n = 7–8) vagy sejt analizis IL-17A-ra FACS-szal (n = 4). qRT–PCR adatok relative értékként. *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001.

41 RAS gátlás hatása az experimentális autoimmun encephalomyelitisre
Angiotenzin konvertaló enzim blokkolás hatására potens regulaló T sejtek jönnek létre és megváltozik a TH1- and TH17-mediálta autoimmunitás RAS gátlás hatása az experimentális autoimmun encephalomyelitisre Lisinopril (Lis) kezelés: fehér (10mg/kg/nap), vagy szürke (1mg/kg/nap) A,B Candesartan kezelés: szürke (1mg/kg/nap) C,E PNAS: 2009;106(35):

42 A jövő! Komputer nélkül nem megy
Biztosabb Dg. Ma USA-ban a 6. leggyakoribb halál ok az orvosi hiba 42

43 Beláthatatlan, de terveznünk kell!
Milyen lesz a jövő? - Az orvostudomány? Génmanipuláció? – Vese termelés? Beláthatatlan, de terveznünk kell!

44 A nephrologia mindenkinek fontos!
Üzenet A nephrologia mindenkinek fontos! Ne feledjék, hogy ép testben ép vese!

45 SE-NNKKK Oktatók, kutatók, tanácsadók, PhD hallgatók Bodor Csaba
Fang Lilla Hamar Péter Kökény Gábor Molnár Miklós Zsolt Mózes Miklós Rosivall László Sebe Attila Sipos Arnold Szalay Csaba Szénási Gábor Szoleczky Petra Dolgos Szilveszter Kaucsár Tamás Kövesdy Csaba Lengyel Zoltán Masszi András Mucsi István Németh Adrienn Peti-Peterdi János Polner Kálmán Szebeni János Vörös Péter Vörös Zsuzsanna 45

46 Köszönöm a figyelmet!

47 A XXI század új és beláthatatlan kimenetelű kihívása a fenntartható fejlődés! Kérdések:
Szokásos kérdések Lesz-e elég energia, víz? Lesz-e növényzet, vagy csak sivatag? Sivatag lesz kívül és belül?! Vagy megszűnik az önzés, a szeretethiány, a felületes, az üres emberi kapcsolat, az erőszak, a gyűlölködés, az önpusztítás. A mi kérdésünk Lesz-e elég és ép ember? Ép vese, ép lélek és ép test?! A korábbi diktatúrák okán gyakran változtathatatlannak hisszük a rendszert?! Pedig már Ady megmondta: „Csak akkor születtek nagy dolgok, ha…..! Ady Endre A Tűz csiholója Csak akkor születtek nagy dolgok, Ha bátrak voltak, akik mertek S ha százszor tudtak bátrak lenni, Százszor bátrak és viharvertek. Ez a világ nem testálódott Tegnaphoz húzó, rongy pulyáknak: Legkülömb ember, aki bátor S csak egy külömb van, aki: bátrabb. S aki mást akar, mint mi most van, Kényes bőrét gyáván nem óvja: Mint ős-ősére ütött Isten: A fölséges Tűz csiholója. 47

48 20th Budapest Nephrology School
INVITATION 20th Budapest Nephrology School Nephrology, Hypertension, Dialysis, Transplantation Under the auspices of ISN, ERA-EDTA and ISP 26 – 31 August, 2013 In conjunction with the 11th International Symposium on Wine and Health and on the occasion of the 8th World Kidney Day It is much more then just a CME Course! 48

49 20th Budapest Nephrology School Semmelweis University,International Nephrology Research & Training Center,Worldwide Hungarian Medical Academy, Vanderbilt University Medical Center, University of Toronto, Avicenna College, Hungarian Kidney Foundation (Reg. Nr. 1987) The School is accredited by the European Accreditation Council for Continuing Medical Education (EACCME) for 33 CME credits Distinguished international Speakers provide updates in nephrology, hypertension, dialysis and transplantation 9th International Wine and Health Symposium Special Social Programs like Organ Concert at St. Stephan Basilica Sightseeing Tour in Budapest with Parliament visit Evening Danube Cruise Farewell Reception Participants from 4 Continents The official languages is English The number of Participants is limited 49

50 For further information and registration,
please visit László Rosivall M.D., PhD., DSc., President Semmelweis University, Faculty of Medicine Department of Pathophysiology International Nephrology Research & Training Center Nagyvárad tér 4, 1089 Budapest, Hungary Tel/fax: , 50

51 to having the company of young kidney-lower friends like you
We are looking forward to having the company of young kidney-lower friends like you in Budapest soon! 51