A kiválasztás szervrendszere és immunológia

Az előadások a következő témára: "A kiválasztás szervrendszere és immunológia"— Előadás másolata:

1 A kiválasztás szervrendszere és immunológia
Dr. Filó Andrea SE- Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest 2007

2 Az immunrendszer feladata
A „saját” felismerése A „saját” és az „idegen” megkülönböztetése Az „idegen” megsemmisítése „Idegen”: - mikroorganizmusok - daganatok - transzplantált szövetek - egyes toxinok

3 „Saját” felismerése: a 6
„Saját” felismerése: a 6. kromoszómán lévő MHC (major histocompatibility complex) gének termékei által MHC Class I.: a HLA A, B és C (a magvas sejtek és a vérlemezkék felszínén) MHC Class II.: a HLA D, DR, DP és DQ (B- sejteken, macrophagokon, Langerhans- sejteken és az aktivált T-sejteken)

4 Mi az antigén - Ag? Minden olyan anyag, ami specifikus immunválaszt képes kiváltani, azaz a T és B sejttel reagálva ellenanyagok – antitestek /AT/ és sensitizált lymphocytak képződését váltja ki, és azután ezek úgy kapcsolódnak az Ag-nel, mint egy kirakójáték darabjai Antigénként macromolekulák, fehérjék, polysaccharidák, nukleinsavak szerepelnek A kis molekulák önmagukban nem képesek kiváltani immunválaszt, csak ha megelőzően pl fehérjéhez kötődtek- ezek a haptenek

5 Az immunrendszer részei I.
A nem-specifikus (veleszületett) immunitás ősi, születéskor is megvan nem feltétele a korábbi találkozás nem alakít ki memóriát Összetevői: Fiziológiás barrier: bőr mucosus memberánok Fiziológiás faktorok: pH, testhőmérséklet Szolubilis elemek: cytokinek, complement fehérjék, acut fázisfehérjék Sejtes elemek: phagocyta rendszer, NK sejtek

6 A nem-specifikus immunitás

7 Az immunrendszer részei II.
A adaptív immunitás specifikus memóriát alakít ki tanuláson, emlékezésen alapszik Ismételt expositio fokozott válasz Összetevői: sejtes elemek (T és B lymphocyták) solubilis elemek (antitestek immunglobulinok)

8 Az immunrendszer felépítése I.
Elsődleges nyirokszervek: Thymus 3-4 garattasakból ered Elülső mediastinumban helyezkedik el Kéreg és velőállományt lebenykékből áll T-sejtek keletkezésének / érésének a helye Bursa equivalens szervek Madarakban bursa Fabricii Emlősökben csontvelő és perifériás lymphoid szervek B- sejtek differenciálódásának helye

9 Az immunrendszer felépítése II.
Másodlagos nyirokszervek Nyirokcsomók: tokkal körülvett kéreg és velőállományból áll B-sejtek kéreg alatti csíraközpontban T-sejtek paracorticalis területen Lép: Lymphoid elemek a fehér pumpában Egyéb lymphoid szövet Peyer plakk Féregnyulvány Vékonybélben bolyhok lamina propria mucosajaban Nyálkahártyához kapcsolódó lymphoid szövetek

10 Nyirokcsomó szerkezete

11 Lymphocyta forgalom Őssejtek kirajzása a magzati májból, csontvelőből az elsődleges nyirokszervekbe differenciálódás és eloszlás a perifériás nyirokszervekbe Lymphocytak vér- nyirok – vér recirculatioja, efferens nyirokereken át nyirokcsomó elhagyásával nagyobb nyirokerekbe, majd ductus thoracicuson át a vérpályába szíven át az artériákba és vissza a nyirokcsomókba Végrehajtó-effector sejtek eloszlása

12 Sejtek vándorlása

13

14 Immuncompetens sejtek
Lymphocyták Központi kerek sejtmag, basophil cytoplasma T-sejtek: az immunválasz szabályozása sejtközvetítette immunreakciókban való részvétel B- sejtek: ellenanyag termelés

15 T-sejtek: Az emberi lymphocyták egy részéhez a birka vvt-k rosetta képződés közben tudnak kötődni Az őssejtek a csontvelőből a thymusba kerülnek ahol osztódáson és érésen mennek keresztül miközben a kéregből a velőbe kerülnek. A T-sejteken fontos felszíni markerek alakulnak ki Stádiumban CD2 jelenik meg Stádiumban CD4-CD8 marker jelenik meg és CD5 ami késöbb eltűnik Stádiumban CD4 vagy CD8 felszíni marker jelenik meg cytotoxicus helper supressor cytotoxicus

16 Érett T-sejt CD4 CD8 T- helper IL2-t termelő precusor
supressor/ cytotoxicus sejtek MHC korlátozás alatt álló antigén specifikus cytotoxicus T-lymphocyták- CTL memóriasejtek TH0 IL 2-t, IL4-t IL5-t és IL10-t termel TH1 celluláris immuitás TH2 humoralis immunitás

17 Hogyan működnek a T-sejtek?
Az antigén felismeréséhez szüksége van antigén prezentáló sejtre (APC), ilyen a bőr Langerhans sejtjei, follicularis dentritikus sejt, B-sejtek amik az antigén molekula kibontását, degradatiojat, fragmentatiojat végzi és ezeket MHC vel összekapcsolja. A T-sejteken egy felismerő egység van TCR ami CD3-al kapcsolódik, ez képes az antigént MHC-val együtt felismerni. Exogén feldolgozás MHC II. osztállyal kapcsolódik a sejtfelszínen. Endogén feldolgozás MHC I. osztállyal kapcsolódik a sejtfelszínen. TCR/CD3--- antigén /MHC kapcsolódása T-sejt aktiváció

18 A T-sejtek aktiválódása

19 B-sejtek morphologiailag nem különböztethetők meg,lymphocytak 5-15% -át teszik ki csontvelőben elkötelezett sejtből több lépcsőn át éretlen B sejtté válnak (sejtfekszini IgM megjelenésével felületükön MHC II,class antigének és nem B sejt specifikus CD antigének az éretlen ,nem inaktivált B sejtek folyamatosan érett B-sejtté fejlődnek miközben a csontvelőből a periférias nyirokszervekbe jutnak

20 A B-sejtek fejlődése

21 B sejtek aktivácioja A perifériás vérben a B sejtek előre el vannak kötelezve bizonyos antigénre A felszíni immunglobulinok és Antigén kölcsönhatásának következtében lymphoblastokká alakulnak, majd egyetlen Immunglogulint termelő plasmasejtté, illetve memóriasejtté válnak- ez az elsődleges immunválasz, amire jellemző a latencia idő Másodlagos immunválasz hasonló Ag megjelenésekor gyors plasmasejtté való érés, nagy mennyiségű, zömmel IgG azonnali termelése, ami a vérbe, testnedvekbe jut Azonos Ag-re IgM, IgG és IgA válasz is kialakulhat

22 A B sejtek az Ag-re T függő és nem T függő módon reagálhatnak
T-függő: az antigén bemutató sejt- APC- feldolgozását igényli, ami után a T sejtek cytokineket termelnek, ami kiváltja a B sejt Ag-nel szembeni At- t termelését, a stimulatioja során IgM-ről IgG-ra való átkapcsolás zajlik, ami T helper függő- az általuk termelt specifikus cytokinek hatására zajlik/ Nem T sejt függő Ag-nek,pl pneumococcus polysacharidák, E.coli lipopolysacharidok,melyek nagyobb molekulatömegűek, ezek általában IgM választ indukálnak

23 Az elsődleges és másodlagos immunválasz

24 Granulocytak Neutrophilek
Ezek a dominánsak a vérben A vérből a gyulladás helyére vándorolnak chemotaktikus faktorok hatására, amik egy része complement rendszer aktivációja során keletkeznek Complement és ellenanyag hatására mikroorganizmusokat pusztítanak el, phagocytálnak Lisosomális szemcséikben roncsoló enzimeket tárolnak, amik gyulladást okozhatnak

25 Monocytak, macrophagok
A monocytak a mononuclearis phagocyta rendszer részei, csontvelői precusorokból származnak, a perif. vérben lévő sejtek a szöveteket infiltrálják- macrophagok Macrophagok az Ag-t a lymphocytaknak mutatják be Végrehajtó, effektor sejtek is, mikroorganizmusokat, daganatsejteket távolítanak el Ellenanyag és Complement receptorokkal is rendelkeznek

26

27 Eosinophilok Nagy vörös, sok roncsoló enzimet tartalmazó szemcsékkel bír Az anaphylaxia egy chemotaktikus faktor aktiválja, amit az IgE-vel borított hízósejt bocsát ki magából Nagy számú olyan enzimet tartalmaz, ami az azonnali túlérzékenység mediátorai, histamint, leukotriéneket Megkötik és phagocytálják az Ag-At komplexet Gyakran gyűlnek össze férgek által okozott fertőzések helyén

28 Basophilok-mastocytak, hizosejtek
A basophilok túlnyomóan a gyulladás helyén és a vérben találhatóak IgE és IgG Fc receptoraik vannak Mastocytak főleg a szövetekben vannak jelen, IL 3, IL 4, IL 5 , GM-CSF kibocsátásra képesek Cytoplasmájukban lévő szemcsék váza heparinból, vasoaktiv anyagból van

29

30 Plasmasejtek A B sejtek T- és járulékos sejtek hatására alakulnak immunglobulin secretáló plasmasejtté Citoplasmajuk basophil szemcséket tartalmaz

31 NK- natural killer sejtek
Sem B, sem T lymphocytak Nincs TCR/CD3 komplex a felszínükön Felületükön CD2 , CD 56 , valamint CD16 ami az IgG Fc receptora ,a jellemző felszíni marker Nem igényelnek előzetes érzékenyítést Autológ, allogen,xenogen tumor sejteket pusztítanak el, függetlenül attól, hogy ezek hordoznak e MHC-t, sőt fokozottabban pusztítják el, ha kevés, vagy semennyi MHC class I-t nem expressal

32 Nk- sejtek

33 Az immunrendszer solubilis alkotóelemei
Cytokinek A T-sejtek és a monocyták termelik Csoportjai: Interleukinek (láz, gyulladás, lymphocyta aktiváció, stb.) Tumornecrosis faktor (cytotoxikus és cytostatikus hatás) Coloniaképző faktorok (granulocyta növekedés) Átalakulást serkentő faktor Chemokinek (chemotaxis fokozása)

34 Interleukin termelés hatásai

35

36 Complement rendszer 34 fehérje cascadszerű kölcsönhatása
 3 úton keresztül C3 hasítása  - sejtlysis - immunkomplexek eltávolítása - mastocytak mediátor kibocsátás fokozása - chemotaxis - simaizom összehúzódás - éráteresztő- képesség növelése

37 Az immunglobulinoknak öt típusa van:
IgM: az új Ag-vel való találkozás után elsőként termelődő, pentamer molekula IgG: termelődése az IgM titer csökkenésekor indul, serumban fordul elő IgA: mucosus váladékokban jelenik meg IgD: a B- sejt felszínén keletkezik IgE: anaphylactikus antitest, mucosus secretumokban található, hízósejtekkel lép kapcsolatba

38 A plazmasejtek által secernalt antitestek -immunglobulinok
Minden molekula 4 polipeptid láncból áll: két azonos nehéz és két azonos könnyű láncból

39 Az immunválasz utjai I. Az immun rendszer egészként functionál, az egyes összetevők egymással összhangban, egymás után vagy egymással ellentétesen hatnak Az Ag-ra adott válasz függ a behatolási úttól, adagtól. Az első lépés az Ag felismerése: B sejtek a nativ Ag-t ismeri fel, T sejteknek ehhez szükségük van az APC-re, ami feldolgozza és MHC I vagy II osztályú molekulához köti, sejt felszinre expressalja Következő lépés a sejtek aktiválása: B sejteket számos faktor aktiválhatja pl,IgM és IgD molekulák keresztkötése, de legtöbbször T helper sejt, cytokinek együttműködése aktiválja, T-sejtek aktiválás első lépése TCR/CD3 és az Ag/ MHC kölcsönhatása, ami sejten belüli eseménysort indit el, aminek a végeredménye az effector mechanizmusok beindulása

40 Immunválasz utjai II Effector mechanizmusok Az immunválasz lecsengése:
Ag specifikus és MHC restrikcio alatt álló és nem álló cytotoxikus T sejtek , macrophaog aktiválása, NK sejtek proliferatioját kiváltó solubilis anyagok, lymphokinek termelésének serkentése történik, különböző T sejt alpopulaciok közötti kooperatio, supressor T sejtek kontrolja mellett ami végül a miroorganizmus bekebelezését , a célsejt elpusztítását eredményezi Az immunválasz lecsengése: ahogy az infectio visszaszorul, az Ag.k eltűnnek, a cytokin termelés csökken, és a lymphocytak sorsa az apoptosis lesz.

41 Immunválasz

42 Cellularis és humaralis immunrendszer kapcsolata

43 Immundeficienciák Egy vagy több immunrendszeri defectus által okozott állapotok csoportja, amit klinikailag a fertőzésekkel szembeni fokozott fogékonyság jellemez, következményes súlyos acut, ismétlődő, vagy chronikus betegséggel. Elsődleges immunhiányok T, B sejt, complement rendszer, phagocyta sejt hibája Másodlagos immunhiány egy előzetesen egészséges egyén immunrendszerének károsodása egyéb megbetegedés következtében Ezek gyakoribbak

44 Elsődleges immunhiány állapotok felosztása
B sejtes /antitest/ deficienciák X hez kötött agammaglobulinaemia IgA deficiencia Ig deficientia hyper IgM-mel Immundeficiencia thymomával T sejtes / cellularis/ immundeficienciák Chronikus mucocutan candidiasis NK sejt deficiencia kombinált T és B sejtes deficienciák csupasz lymphocyta sy Wiskott-Aldrich sy X-hez kötött lymphoproliferativ sy

45 Elsődleges immundeficientiák
Phagocyta betegségek Sejtmozgás zavarai Leukocyta adhesios deficientia Microbicid aktivitás zavara Chr. granulomatosis betegség G6PD deficientia Complement rendszer betegségei komponensek hiánya gátló fehérjék defcetusai

46 Másodlagos immundeficientiák
Koraszülött, újszülött csecsemők: az immunrendszer éretlensége miatt fellépő physiológias immundeficiencia Öröklött és anyagcsere betegségek: DM, uraemia, Nephrosis sy.,sarlósejtes anaemia, malnutritio Immunsupressiv kezelés: corticosteroidok Fertőző betegségek: congenitalis rubeola, HIV fertőzés, viralis exanthemak, mononucleosis infectiosa Infiltrativ haematológai kórképek: Histiocytosis, sarcoidosis, lymphomak, leukaemia Mütét és trauma: égés splenectomia Egyéb: SLE, chr. hepatitis, alkoholos cirrhosis

47 Panaszok, tünetek, diagnosis
Gyakori infectiok következményei, visszatérő felső légúti infectiok,egy vagy több súlyos bacterialis fertőzés, ami folyamatosan fennáll, ismétlődik, szövődményekhez vezet: sinusitis, otitis media, bronchitis, pneumonia, oopurtunista kórokozók által okozott infectiok Dg: anamnesis, infectioa tipúsa, a beteg kora,fizikális vizsgálat: sápadtság, alultápláltság, bőrön maculak, vesiculák, ekzema,conjunktivitis,nyaki nycs, tonsillak, hiányozhatnak, vagy megnagyobbodottak, gennyesen infiltráltak, purulens orrfolyas, köhögés, jellegzetes tünetek pl: Wiskott-Aldrich sy: fiúgyermekeken pyogen infectio, ekzema, vérzés zavar, ataxia- teleangiectasia: visszatérő sinopulmonalis infectiokkal, ataxiaval

48 Túlérzékenységen alapuló betegségek
Antigének és antitestek, illetve az antigének és sensitizált lymphocytak között zajló immunológiailag meghatározott kölcsönhatáson alapszik. I. tipús II.tipús III.tipús IV.tipús

49 I. típusú túlérzékenységi reakción alapuló betegségek
Antigének specifikus IgE antitesttel kapcsolódva kötődnek a mastocytak, basophil sejtek membránjához, és vasoactiv anyagok és gyulladásos mediátorok szabadulnak fel, vasodilatatiot, fokozott capillaris permeabilitast, glandularis hypersecretiot, eosinophil sejtszaporulatot okozva Atopias betegségek: allergiás conjunctivitis, allergiás rhinitis, allergiás asthma, urticaria,GI táplálkozási allergia, systemas anaphylaxia

50 Allergiás reakció

51 Allergias rhinitis

52 II. típusú túlérzékenységi reakción alapuló betegségek
Olyan reakció, amelyben az antitest a sejt és/vagy szöveti elemek antigén komponensével reagál. Vvt-re kifejtett hatásokban intravascularis haemolysis történik vagy macrophag phygocytosis által pusztulnak el a lépben Szöveti alkotórész mint antigén: pl Goddpasture sy-ban glomerularis, és alveolaris endothelhez, acut graft kilökődésben vascularis endothelhez kötődik az antitest

53 III. típusú hypersensitivitási reakcióval járó betegségek
Olyan állapotok amelyekben immuncomplexek játszanak szerepet, a keringő antigén antitest komplex lerakódása a vérerekben vagy szövetekben, az Ic activálja a complement rendszert, acut gyulladásos reakció alakul ki. Az immunkomplex képződés következményei részben az IC-ben lévő antigén- antitest aránytól függ: antitest felesleg esetén gyorsan praecipitálódik ott ahol van, pl RA esetén az izületben Autoimmun betegségek Ezekben az immunrendszer autoantitesteket termel valamely endogen antigén ellen, következményes szövetkárosodást okozva

54 IV. típusú túlérzékenységi reakció által okozott betegségek
Cellularis, sejt mediált, késleltetett vagy tuberculin típusú hypersensitivitási reakcio, amit a T sejtek váltanak ki a specifikus antigénnel való találkozás után. A sensitizált T lymphocytak immunológiai károsodást okozhatnak direkt hatás következtében vagy solubilis anyagok felszabadulása révén. Klinikai megjelenési formái: contact dermatitis, hypersensitiv pneumonitis, néhány gyógyszer-túlérzékenység, veszettség elleni védőoltást követő encephalitis

55 Autoimmunválasz kialakulása
Rejtett vagy elzárt Ag-k amelyeket a szervezet nem ismer fel sajátként, keringésbe kerülve immunválaszt vált ki Saját Ag –k immunogénné válnak fizikai, kémiai vagy biológiai változás miatt Idegen Ag keresztreagál a „saját” Ag-nel Immuncompetens sejt mutácioja Immunválaszt kiváltó ok ismeretlen, pl virus Feltételezett betegségek: Nagyon valószínű: Hashimoto thyreoiditis, Goodpasture sy, SLE,Basedow kór Valószinü:RA, kevert kötőszöveti betegség, anaemia perniciosa, polymyositis, DM, glomerulonephritis, Sjögren sy

56 SLE pathológiája

57 Transplantácio I. Élő sejtek, szövetek vagy szervek átvitele donorból a recipiensbe, hogy az átültetett anyag folytassa a funkcióját a recipiens szervezetében Orthotop: szövet vagy szerv anatomiai szempontból a normális helyére kerül Heterotop: anatomiailag nem a normális helyére kerül Autograft: saját szövet egyik helyröl a másikra kerül Syngen graft: egypetájü ikrek közötti transplantácio Allograft:azonos faj genetikailag különböző egyedei között Xenograft:különböző fajok tagjai közötti transplantácio

58 Transplantácio II Acut rejectio: az allograft kilökődhet a recipiens által a donor sejtek membránján lévő transplantácios antigének ellen inditott sejt mediált vagy humoralis immunreakcio révén- legerősebbek a HLA A antigének az ABO vércsoport antigénekkel együtt Lymphocyta-sejt mediált immunreakcio- host versus graft reakcio- a graftban mononuclearis sejtes infiltratio alakul ki Antitest mediálta acut rejectio:a trasnplantatum destrukcioját okozva, a kiserek thrombosisa, infarctusok jellemzik Chronikus rejectio: késői graft károsodás fokozatosan progrediál, feltehetőleg antitest kiváltotta károsodás

59 Az immunrendszer vizsgáló módszerei
Alapvizsgálatok: teljes vérkép, qualitativ vérkép,IgG, IgM , IgA szint meghatározás Cellularis immunitas vizsgálata: T sejt alcsoportok száma-CD3, CD4, CD8, NK sejtek száma fluoreszcens módszerrel, DTH bőrteszt/ a beteg bőrébe olyan Ag-t juttatnak amivel nagyvalószinüséggel már találkozott, s ez 48 órán belül lokalis induratiot hoz létre/ Humoralis immunitas vizsgálata: immunglobulinok mérése, IgE radioimmunassay-vel Immundeficiencia vizsgálatai:IgG mérése,B sejt számolás,T sejt deficienciánál mellkas rtg-thymus?-késleltetett bőrpróbák, T sejtek és T subpopulatiok meghatározása floxcytometriával,phagocyta sejt deficiencia-NBT, festékredukcios teszt,

60 Az immunrendszer vizsgáló módszerei
Túlérzékenység vizsgálatai: qualitativ vérkép,IgE szint, Bőrpróbák prick/ punctios teszt: allergén oldatából bőrre cseppentünk,majd ezen keresztül felsértjük a bőrt intradermalis teszt: megfelelően higított oldatot fecskendezünk a bőrbe, hogy hólyagcsa keletkezzék Direkt antiglobulin és anti non gamma globulin teszt, indirekt Coombs teszt, fluoreszcens mikroszkópos vizsgálat, complement szint mérés

61 Direkt és indirekt Coombs reakció