A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése

Az előadások a következő témára: "A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése"— Előadás másolata:

1 A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése
1

2 A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése
Ne feledjük: Gyógyszerek, gyártók, nagykereskedők, „a gyógyszer”: OGYI Mindenfajta gyógyszertár: ÁNTSZ (Kábítószer: EEKH + Rendőrség) (Támogatási elszámolás: OEP) 2

3 A gyógyszerek hatósági ellenőrzése (OGYI)
Minőségi hibajelző hálózat Mellékhatás-figyelés Intézkedések (GMP, GLP, GCP helyszíni ellenőrzések) 3

4 A gyógyszerek minőségi hibáinak jelentése
4

5 Minőségi hibajelzés A forgalomba került gyógyszer (gyártási tételére vonatkozó) minőségi hiba gyanúját az OGYI-hoz jelenteni köteles az észlelő gyógyszerész (gyógyszertár, nagykereskedő, utóbbi akkor is, ha hibás tételérkezett) orvos a forgalomba hoz. eng. jogosultja 5

6 Minőségi hibajelentés
A bejelentő egyidejűleg a minőségellenőrzéshez megfelelő mennyiségű mintát is köteles küldeni az OGYI-nak Az OGYI megvizsgálja a kérdést, dönt, és erről a bejelentőt és a forgalomba hozatali engedély jogosultját tájékoztatja 6

7 OGYI-döntések A hiba nem igazolható
A hiba fennáll, de kis jelentőségű: figyelmeztetés A hiba súlyos: forgalomból való kivonás 7

8 Forgalomból való kivonás
Gyógyszerkészítmény adott gyártási tételére vonatkozik! Ki rendelheti el: a forg. hoz. eng.-t kiadó gyógyszerhatóság (OGYI vagy EMA) Menete: az OGYI en értesíti a gyógyszertárakat ( egészségügyi szolgáltatók), nagykereskedőket, az EüM, BM, HM kp-i eü. szerveket (és a Fogyasztóvédelmet) 8 2

9 Forgalomból való kivonás
Mikor: az adott tételhez köthető egészségkárosodás csökkent hatás a minőség vagy az összetétel nem azonos a forg. hoz. eng.-ben levővel gyártása nem a GMP szerint történt (!) 9

10 Kérdés Észlelhető a forgalomban (pl. gyógyszertár), laboratóriumi vizsgálat nélkül minőségi hiba? Meglepő, de nagyon sokszor igen, organoleptikus jelek utalnak rá! 10

11 „ugyanazok” a tabletták egy bliszterben
11

12 „ugyanazok” a drazsék 12

13 Egy kenőcs, amikor felvágtuk a tubusát…
13

14 A kenőcs közelebbről 14

15 Hogyan jelentsünk minőségi hibát?
Hány gyártási számnál észleltem? A gyógyszer eredete (nagykereskedő minőségbiztosítója vette észre versus a beteg/orvos küldte vissza) Mit gondolok hibának? Először gondolkozz, aztán írj! A Retardillin-példa – ellenpélda: „popsikenőcs” Mennyi mintát küldjek? Gyógyszer-ellenőrzési intelligencia, jaj… 15

16 A gyógyszerek nem kívánt mellékhatásainak jelentése
16

17 Mellékhatás-bejelentés
Két részre osztható: Klinikai vizsgálat közben az orvos és a szponzor, részben jogszabályban, részben a vizsgálati tervben meghatározott gyakorisággal az OGYI-hoz és az etikai bizottsághoz – lásd korábban Forgalmazott gyógyszer esetében 17

18 Forgalmazott gyógyszer mellékhatásainak jelentése
Hova: az OGYI-hoz Ki köteles jelenteni: az észlelő orvos, a gyógyszerész (ha tudomására jut), a forgalomba hozatali engedély jogosultja Mikor: ismét két típus: - jogszabályban rögzített esetekben haladéktalanul (ú.n. spontán jelentések) - csak a forg. hoz. eng. jogosultja: rendszeresen minden mellékhatást feldolgozva) Periodic Updated Safety Report PSUR 18

19 Spontán mellékhatás-jelentések
Ha a mellékhatás A gyógyszer alkalmazási előírásában nem szerepel Súlyos és nemkívánatos A gyógyszer további alkalmazását megakadályozza Súlyos vagy váratlan mellékhatást/gyanúját 15 napon belül kell jelenteni Az OGYI ezeket feldolgozva 15 napon belül az EMA-nak továbbjelenti 19

20 Megfelelően képzett, önálló személy (apparátus) az EGT-n belül
A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 1 Megfelelően képzett, önálló személy (apparátus) az EGT-n belül Mind Magyarországon, mind a világon bárhol jelentkező mellékhatásokat fel kell dolgoznia és elektronikusan kell jelenteni 20

21 A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 2
A Magyarország területén jelentkező súlyos mellékhatásokat – bármely gyógyszerre – 15 napon belül az OGYI-hoz Az EGT-n kívül jelentkező mellékhatásokat 15 napon belül az EMA-nak és azoknak a tagállami hatóságoknak, ahol a gyógyszer forgalomban van 21

22 A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 3
Az EGT-n belül jelentkező mellékhatásokat – ha a forgalomba hozatali engedélyt MRP vagy DP eljárással adták ki – a referencia-tagállamnak jelenti 22

23 A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 4
PSUR: Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (bárhol jelentkezett mellékhatások, feldolgozva az előny/kockázat viszonya szempontjából) A forgalomba hozatali engedély kiadását követően: a tényleges forgalmazásig 6 havonta A tényleges forgalmazás megkezdését követő 2 évig 6 havonta Ezután 2 évig évente 1 alkalommal Majd 3 évente egy alkalommal 23

24 Egy kis kitérő: mihez kezdenek a spontán mellékhatás-bejelentésekkel?
Spontán bejelentések adatbank Adatbankból hasonló adatok „kibányászása” Feldolgozás: valószínűsíthető-e az ok-okozati kapcsolat (ha igen: „szignál”, ezt innen kezdve figyelik) Ha igazolódik: bekerül az alkalmazási előírásba 24

25 Példa egy – a WHO uppsalai Mellékhatásfigyelő Központjának bejelentett – eset: egy növényi kivonatra érkezett spontán jelentések szignál-feldolgozására 25

26 A növény: Teucrium chamaedrys sarlós gamandor
26

27 Szignál-generáció: példa 1
Teucrium chamaedrys sarlós gamandor a herba alkoholos-vizes extractuma, nagyon keserű, fogyasztóteák alkotórésze A WHO-adatbázisban több (20) májkárosító hatás (sárgaság, hepatitis) Néhány esetben, amikor gyógyulás után újra inni kezdték, igen gyorsan alakult ki újra (2 nap, a feldolgozó megjegyzése: „valószínűtlen”) 27

28 Szignál-generáció: példa 2
Hogyan kezdjük a feldolgozást? Ha mégis igaz a gyors recurrencia, ez immunológiai mechanizmusra utal Irodalmazás: lehet-e immunológiai eredetű májkárosodás? Válasz: lehet! Irodalmazás: fő hatóanyagai diterpenoidok és fenil-etanoid glycosidok, szabadgyök-scavengerek 28

29 Szignál-generáció: példa 3
Azonban immunválaszhoz a komponens-molekulák kicsik. Emberi fehérjére kötődne? Irodalmazás: a komponensek szerkezete: nincs alkilező szer viszont szabadgyök-fogó – alighanem oxidációs metabolizmus Irodalmazás: mik lehetnek az oxidált metabolitek? Az egyik diterpenoidban (tecurin-A) az oldalláncon furángyűrű 29

30 Szignál-generáció: példa 4
Irodalmazás: a furángyűrű oxidációs metabolizmusa: Irodalmazás: ez alkilezheti human epoxid-hidrolaze enzimet, a keletkező fehérje testidegen, antitestképződés… CYP450 O O O 30

31 Szignál-generáció: példa 5
De a növényt – keserűsége miatt – széleskörűen (más termékekben) is használják – miért ritka a mellékhatás? Mi bonthatja a májban az epoxidot az enzimen kívül? Irodalmazás: az epoxidok szívesen reagálnak (a Pearson-osztályozás szerinti) „soft” nukleofilekkel Van ilyen a májban? Van hát: a γ-L-glutamil-L-ciszteinil-glicin (glutathion) -HN-CH-CO-NH- CH2-SH 31

32 Szignál-generáció: példa 6
S már azt is tudjuk, hogy miért a fogyókúrás készítmény esetében halmozódtak a mellékhatások! Glutathion: nagy diurnális változások, éhesen alig van! S akik fogyasztó teát szednek, azok koplalnak! Összeállt a szignál! Paál T.: WHO Signal, March 2006, pp. 8-17 32

33 Más téma: a gyógyszer-mellékhatások…
…a média állandó figyelmének kereszttüzében vannak! Bombasztikus tálalás Helyes „kezelése” a gyógyszerhatósági munka fontos területe! 33

34 Long term safety of HRT 34

35 35

36 Gyógyszerellátási felelősség
Ha egyszer engedélyt kaptál… 36

37 Gyógyszerellátási felelősség vázlat
A gyógyszerellátás szereplőinek ellátási felelőssége: a gyógyszer forgalomba hozatali engedélye jogosultjának a gyógyszer-nagykereskedőnek a gyógyszertárnak Speciális lehetőség forgalmazott, majd „eltűnő” fontos gyógyszer pótlására fontos gyógyszer forgalmazásának biztosítására akkor is, ha a forgalomba hozatali engedély (külföldi) jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni (ismétlés)

38 A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 1
Ha nem kívánja tovább forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek 3 hónappal előbb, vagy legalább az utolsó tétel szállításakor 38

39 A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 2
Ha nem tudja legalább 3 hónapon át forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek ezt a tényt, valamint a forgalmazás szüneteltetésének időtartamát 39

40 A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 3
Ha az előzőeknek nem tesz eleget, s legalább 3 egymást követő évig nem forgalmazza a gyógyszert, az OGYI visszavonhatja annak forgalomba hozatali engedélyét 40

41 A gyógyszer-nagykereskedő
Köteles beszerezni azt a gyógyszert, amely gyógyszertípus szerepel az engedélyében (beszerzését dokumentáltan megkísérelni) 41

42 A gyógyszertár Köteles beszerezni minden gyógyszert, amit beteg nála keres (a beteget értesíteni a beszerzés várható időpontjáról, stb.) 42

43 Speciális lehetőség, 1 OEP által támogatott gyógyszer
Forgalomba hozatali engedélyének jogosultja azt nem kívánja forgalomban tartani De a gyógyszer hiánya súlyos egészségkárosodást vagy életminőség-romlást okozna, S azonos hatóanyagú gyógyszer nincs forgalomban 43

44 Speciális lehetőség, 2 Ekkor az állami egészségügyi, katasztrófa, és védelmi készlet kezelője (EKI*) párhuzamos importként külföldön beszerezheti De ekkor – kivételesen – a termékfelelősség az államot terheli! *Egészségügyi Készletgazdálkodási Intézet 44

45 Ismétlés: Másik speciális lehetőség, 1
A gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett A forgalomba hozatali engedély jogosultja nem akarja Magyarországon forgalmazni (ezt nem is kéri) A gyógyszer alkalmazásához különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fűződne 45

46 Másik speciális lehetőség, 2
Akkor az OGYI elkéri a más tagállami hatóságtól az értékelő jelentést és a forgalomba hozatali engedély másolatát S ezek alapján hazai forgalomba hozatali engedélyt ad ki (a gyógyszert az EKI szerzi be külföldön) De a termékfelelősség ekkor is az államot terheli! 46

47 Felelősség a vizsgálati készítménnyel vagy a gyógyszerrel okozott kárért (= „termékfelelősség”)
47

48 Általános termékfelelősség
(ugye, emlékeznek: tavaly a jogi alapismeretek keretében megbeszéltük…) Általános termékfelelősség 1993. évi X. törvény a termékfelelősségről Hibás termék esetén a termék gyártója (importálója, forgalmazója) felelős az okozott kárért… …kivéve, ha bizonyítja, hogy a forgalomba hozatal idején a hiba – a tudomány akkori állása szerint – nem volt felismerhető 48

49 Gyógyszerek esetében Az előbbiekben felsorolt 2 eset kivételével
a forgalomba hozatali engedély jogosultja felel a gyógyszer előírásszerű alkalmazása esetén okozott kárért, akkor is, ha a károkozó hiba a forgalomba hozatal idején nem volt felismerhető Vírus, amit 10 év múlva fognak fölfedezni Kötelező vakcinákra föloldják? 49

50 (Készítménnyel végzett) Klinikai vizsgálatok esetében
Egészségügyi károkozás esetén A vizsgálat kezdeményezője (megbízó) felel akkor is, ha adatot titkolt el, de akkor is, ha nem, és a vizsgálatot szabályosan hajtották végre A vizsgáló intézmény, ha a vizsgálati tervtől való eltérés okozott kárt Az engedélyező hatóság, ha hatósági előírás miatt lett egészségügyi kár (megj.: ez nehezen képzelhető el!) 50

51 A gyógyszerek megsemmisítése
Gyógyszertörvény és 20/2005 (VI. 10.) EüM rendelet a humán gyógyszerek és csomagolásuk hulladékainak kezeléséről 51

52 Ki a felelős? Gyár, nagykereskedő, gyógyszertár a nála keletkezett hulladékért A külön jogszabály (az említett miniszteri rendelet) szerint részt kell venniük a lakossági gyógyszerhulladék ártalmatlanításában is 52

53 A lakossági gyógyszerhulladék, 1
A gyógyszer gyártója felelős ennek is a megsemmisítéséért, a gyógyszertárnak együtt kell működnie nyitvatartási ideje alatt A gyártó(k) megegyezhetnek, s speciális vállalkozást („koordináló szervezet”) is megbízhatnak a feladat konkrét végzésével (ez történik!) 53

54 Lakossági gyógyszerhulladék, 2
Zárt, egyutas, egyszer használatos gyűjtőtartályokat kell a gyógyszertárakon belül elhelyezni, ez - vagy a közforgalmi helyiségben (a beteg dobja be) - vagy a közforgalomtól elzárt helyen (a beteg átadja a gyógyszertári személyzetnek) 54

55 Lakossági gyógyszerhulladék, 3
A gyógyszertár működtetője köteles szerződést kötni az (ipar által megbízott) ártalmatlanító szervezettel A költségekben a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak kell megegyezniük 55

56 A gyógyszerfelhasználással kapcsolatos betegjogok
A Gyógyszertörvény külön fejezete! 56

57 „A gyógyszerfelhasználással kapcsolatos betegjogok”
A törvény itt azt mondja ki, hogy vény nélküli gyógyszerek kiadásakor (=öngyógyszerezés) a gyógyszerész miről köteles gondos tájékoztatást adni 57

58 VN kiadásakor kötelező tájékoztatás
(ha a gyógyszerész úgy ítéli meg:) az orvosi kezelés szükségessége (a gyógyszer kiadása helyett vagy mellett) a gyógyszer terápiás hatásai mellékhatásai több gyógyszer együttes szedésekor kölcsönhatásai ára helyettesíthetősége 58

59 Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 1
(Kell-e inkább orvoshoz küldenem?) Milyen fájdalom csillapítására, kinek? Fáj a fogam, és holnapra vagyok bejelentve a fogorvoshoz Iszonyúan fáj a bal homlokom és „nyom” a bal szemem 59

60 Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 2
(Kiadom, információval. Paracetamol-tartalom!) Fájdalom- és (enyhe!) lázcsillapító Maximum 3x2-t vegyen be (nem javaslom a megengedett max. adagot!) Ne adja 12 év alatti gyereknek Ne vegye be alkohollal (csökkent májműködés: halálos lehet!) folyt. 60

61 Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 3
folyt. (Nem visz-e antiepileptikumot vényre? Ezek a májenzimek működését stimulálják – paracetamol-mérgezés!) Ne szedje sokáig = ez maga is krónikus fejfájáshoz vezethet Nem szedhet mellette más fájdalom- vagy lázcsillapítót! 61

62 Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 4
folyt. (Más paracetamol-készítmények?) Áruk… 62

63 A Gyógyszerkönyv 63

64 A Magyar Gyógyszerkönyv hatályba léptetése
28/2006. (VII. 11.) EüM rendelet a Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadásának alkalmazásáról 64

65 (Gyógyszerkönyvi rendelet 1)
A Gyógyszerkönyv hivatalos kiadvány a gyógyszerkészítés, -minőség, ellenőrzés és –minősítés általános szabályait, valamint egyes gyógyszerek minőségét és összetételét tartalmazza 65

66 (Gyógyszerkönyvi rendelet 2)
A Gyógyszerkönyvet az OGYI szerkeszti az egészségügyi miniszter által kinevezett szerkesztőbizottság közreműködésével 66

67 (Gyógyszerkönyvi rendelet 3)
Az OGYI a Gyógyszerkönyv fejezeteit, cikkelyeit módosíthatja, törölheti, újakat vehet föl az Európai Gyógyszerkönyv változásaira figyelemmel vagy ha ott ilyen cikkely nincs Ezekről honlapján és az Eü.-i Közlönyben közleményt tesz közzé, figyelemmel az Európa Tanács Közegészségügyi Bizottsága által megszabott határidőkre 67

68 (Gyógyszerkönyvi rendelet 4)
Nem ugyanaz a hatályos Európai Gyógyszerkönyv és a VIII. kiadású Magyar Gyógyszer-könyv! Az utóbbi késve követi a Ph. Eur. változásait sajátos magyar cikkelyeket is tartalmaz 68

69 (Gyógyszerkönyvi rendelet 5)
Az Európai Gyógyszerkönyvet (idegen nyelven!) kell alkalmazni a gyógyszerek forgalomba hozatalának engedélyezése során, ha az adott cikkely/fejezet a Ph. Hg. VIII.-ban még nincs benne 69

70 Mi lesz tételben?

71 A gyártók és az ellátásban résztvevők jelentéi és ellátási felelőssége
A gyártók és az ellátásban résztvevők jelentéi és ellátási felelőssége. A gyógyszerrel okozott kár Mellékhatás-jelentések: kik, milyen időközökkel (lásd még a klinikai vizsgálati és a forgalomba hozatali engedélyről szóló előadást is!) Kinek kell jelenteni a feltételezett minőségi hibákat, hogyan A szereplők (3) ellátási felelőssége – mi ennek tartalma? Két speciális lehetőség fontos gyógyszer „eltűnésének” megakadályozására Gyógyszer-termékfelelősség (klinikai vizsgálat és forgalmazott gyógyszer)

72 Forgalomból való kivonás és a forgalomba hozatali engedély visszavonása („törzskönyvi törlés”)
Mire vonatkozik az egyik és a másik? (Lásd még a forgalomba hozatali engedélyről szól előadásban is) Mikor kerül sor az egyikre, vagy másikra? Ki rendelheti el (2), hogy értesítik a forgalmazás szereplői

73 A gyógyszerek megsemmisítése
Ki a felelős a gyárakban, gyógyszer-nagykereskedőknél és gyógyszertárakban keletkezett selejt (lejárt gyógyszer) megsemmisítéséért, s ez hogyan történik? Hogyan szabályozzák a lakossági gyógyszerhulladék szabályos megsemmisítését? Kábítószer-gyógyszerek esetén mi a teendő, s hogyan semmisítjük meg? (Utóbbi: lásd az erre vonatkozó előadást!)