Gyógyszerek hatásossága és biztonságossága

Az előadások a következő témára: "Gyógyszerek hatásossága és biztonságossága"— Előadás másolata:

1 Gyógyszerek hatásossága és biztonságossága
Prof. Dr. János Borvendég CHMP member Hungary

2 A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei:
malignus betegségek cardiovascularis megbetegedések krónikus degeneratív betegségek - központi idegrendszer - mozgásszervek krónikus gyulladás okozta betegségek anyagcsere betegségek (glukóz/lipid) fertőző betegségek

3 „Forradalmi” változások a gyógyszer-kutatásban:
A molekuláris biológia/farmakológia, genetika kutatási eredményei rövid idő alatt „termelő erővé” váltak. Biotechnológia fejlődése új lendületet kapott. Megvalósult: - a gén expressziós technika és - a monoklonális ellenanyag termelés üzemesítése A gyógyszer fogalmának változása; a biológiai terápia, így a sejtterápia, génterápia lehetőségeinek szinte beláthatatlan kibővülése. De: új kihívást jelent az új típusú, hatásmechanizmusú gyógyszerek értékelése is.

4 Az új gyógyszerek molekuláris targetjei:
celluláris receptor 45 % enzimek % hormonok/faktorok 11 % ion csatornák % DNS % nukleáris receptor % ismeretlen %

5 Gyógyszerek hatása és biztonsága?
Ki ítéli meg? a kutató biológus, farmakológus, toxikológus a klinikai vizsgálati terv (protokoll) vezetője az I./II./III. fázisú vizsgálatokban résztvevő klinikus a törzskönyvező hatóság a gyakorló orvos és betege (!)

6 Csakhogy …… Biológus / biokémikus / farmakológus (észlelt hatások)
Protokoll Klinikus Értékelő (irányelvek előírásai, végpontjai szerint ítél) SPC (alkalmazsi előírás) (kodifikált hatás) a törzskönyvezés utáni vizsg., a gyakorló orvos és betege tapasztalatai

7 RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System) gátlók
ACEi ARG Renin gátlók PRA   PRC Plasma prorenin Plasma ACE  Szöveti ACE Szubsztrát cc Ang I Bradychinin Receptorok AT1 AT2

8 Klinikai javallatok: Antihypertensiv hatás Cardioprotectív hatás
Nephroprotectív hatás

9 Biological DMARD in RA TNF gátlók: etanercept infliximab adalimumab cetrolizumab pegol golimumab IL-1 gátlók: anakinra IL-6 gátlók: tocilizumab T sejt co-stimulációt gátló: abatacept B sejt depleciot okoz: rituximab (CD 20 antigenhez köt.) epratuzumab (CD 22 antigenhez köt.) anti osteoclast aktivátor: danosumab

10 Hatásosság megítélése RA-ban
ACR 20/50/70 DAS 28 (Eular) Simplified disease activity index Clinical activity index Sharp score Quality of Life

11 Csakhogy … Miképpen válasszuk ki a legmegfelelőbb DMARD-t?
Mi a magyarázata annak, hogy a betegek reagálása eltérő, azonos és különböző DMARD-l szemben? Van-e olyan klinikai v. laboratóriumi jel, amely alapján a terápia sikerét megjósolhatnánk? Hogyan definiáljuk a „non responder” jelzőt? Extrapolálhatjuk-e (legalábbis tervezési szinten) eredményeinket más krónikus gyulladással járó betegségek várhatóan eredményes kezelésére? (Pl. szisztémás juvenilis idiopatihás arthritis, Catleman disease, Chron betegség)

12 Biomarkerek: Alkalmazási terület: diagnosztika (molekuláris diagnosis)
a kezelés optimalizálása a hatás monitorozása mint surrogate végpont (!) De: a biomarkert validálni kell! Legyen: érzékeny specifikus quantitatíve is jelezze a betegség lefolyásának változásait prognosztikus értékű

13 Genom Biomarkerek alkalmazásának lehetséges célja:
A responder és nem responder betegek identifikálása, A „target” jelenlétének kimutatása A „target” várható, vagy megállapított polymorfizmusának kimutatása A várható rizikó, toxikus reakciók prognosztizálása Az alkalmazandó dózis kiválasztása

14 Már forgalomban lévő gyógyszerek validált genom biomarkerei (FDA)
cKIT expression Imitanib GIST EGFR expression Erlotinib tüdő cc. Cetuxinib colorectal cc nyak-fej tu. cc Her 2 overexpression trastuzumab emlő cc Philadelphia chromosoma busulfan disatinib Ph + ALL CYP 2 C 19 variáns Omeprasole Pantoprazole Variconazole CYP 2 C9 variáns Celecoxib CYP 2 D6 variáns Atomoxetine Varfarine

15 Új „kihívások”: BMWP (Working Party on Similar Biological (Biosimilar) medical Products) CPWP (Working Party on Cell-Based Products) PgWP (Pharmacogenomics Working Party) GTWP (Gene Therapy Working Party) - * - PCWP (Human Scientific Committees Working Party with Patients and Consumer Organisation)

16 A gyógyszerbiztonság megítélésének problémái, ellentmondásai:
A preklinikai toxikológiai vizsgálatok - in vitro vizsgálatok és az - állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek extrapolálhatósága (faj-specifikus hatások, eltérő kinetika, metabolizmus, reakció kézség, stb.) A klinikai I./II./III. fázisú vizsgálatok gyógyszerbiztonságra vonatkozó eredményeinek ellentmondásai - „steril vizsgálatok” (a co-morbiditás kizáró ok) - a kezelt betegek száma relatíve alacsony - interakciós vizsgálatok száma kevés

17 Risk Management Plan (RMP)
RMP = Risk management system részletes leírása Risk management system = olyan eljárások összessége, amely lehetővé teszi a gyógyszeralkalmazás kockázatainak proaktív felismerését RMP benyújtás kötelező: új gyógyszer törzskönyvezésekor új alkalmazás, indikáció engedélyezési kérelménél Hatósági igény esetén

18 Milyen elemeket kell figyelembe venni a terv összeállításakor?
preklinikai vizsgálatban tapasztalt, de klinikailag még meg nem erősített mellékhatásokat (m.h.) klinikai vizsgálatban tapasztalt m.h.-t gyógyszercsoportra jellemző m.h.-t (Class effect) eddig nem tapasztalt, de meghatározott betegcsoporton esetleg megjelenő m.h.-t (=hiányzó adat)

19 A hatóság „kruciális” feladata:
előny  i = arány megállapítása kockázat i = indikáció

20 A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai:
Racionális gyógyszer tervezés: - „célzott” gyógyszertervezés - „computer-aided drug design” - „structur based ligand design” Betegségek pathogenezisének, pathophysiológiájának részetes feltárása: - új gyógyszer „targetek” megjelölése (receptor, enzim, DNS, genom, gén- korrekció)

21 A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: (folyt.)
In vitro „screening” módszerek fejlesztése Új patológiai állatkísérletes modellek kialakítása Vizsgálatok transgenetikus állatokon Biotechnológia további fejlesztése, gén terápia, sejtterápia fejlesztése

22 A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: (folyt.)
Klinikai-farmakológiai, klinikai-terápiás vizsgálatok módszereinek, értékelési rendszereinek további fejlesztése PK/PD vizsgálatok kiterjesztése Biomarkerek kutatása, validálása A molekuláris biológiai és a klinikai kutatás közelítése

23 Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Gyógyszerkémikus, Regulátor
„Fiaim csak szeressétek egymást” Szt. János …. után B. János