Funk Sándor Nyírő Gyula Kórház Addiktológiai Osztály

Az előadások a következő témára: "Funk Sándor Nyírő Gyula Kórház Addiktológiai Osztály"— Előadás másolata:

1 Funk Sándor Nyírő Gyula Kórház Addiktológiai Osztály
Szenvedélybetegségek sürgősségi vonatkozásai MOTESZ 2006 interdiszciplináris fórum Funk Sándor Nyírő Gyula Kórház Addiktológiai Osztály

2 Ópiumpipa

3 Miről kell beszélnünk, ha az addikciók sürgősségi ellátásáról van szó?
Drog – drogok Csoportosítás Akut hatás(ok) - helye - mechanizmusa Krónikus hatás (addikció) mechanizmusa

4 Drog meghatározása I. Akut hatásként jellemzi:
Euphoria - (pozitív affektív - ill. egyéb - pszichés élmény) - mint pozitív jutalmazó hatás, Negatív jellegű affekt-, egyéb pszichés-, ill. szomatikus állapotok enyhítése, vagy szüntetése - mint „negatív” megerősítő hatás Mindkettő Potenciálisan káros

5 Drog meghatározása II. Krónikus hatásként jellemzi:
Pszichés, illetve fizikai függőséget alakít ki – főleg „jutalmazó” mechanizmus révén, A függőséget fenntartja, illetve folyamatosan erősíti - főleg „megerősítő” mechanizmus révén Káros

6 Drog meghatározása III.
Drognak minősül bármely kémiai anyag, amely, ha kísérleti állatba fecskendezik, tudományos cikket eredményez…” William Paton (oxfordi farmakológiaprofesszor)

7 Akut droghatás az alkalmi fogyasztás szakaszában

8 Akut droghatás a függőség I. szakaszában

9 Akut droghatás a függőség II. (kritikus) szakaszában

10 Drog(ok) hatásterületei I. Dg.
Központi idegrendszerre hat, specifikus változásokat okoz: Az affektív szférában (euphoria, szorongás, agresszivitás) A kognitív szférában (realitás, memória, dezorientáció, paranoia,pszichózis)

11 Drogok hatásterületei II. Dg.
A tudatállapotban (éberség szintje – Dg.! szétesés-delirium) A pszichomotoriumban (tempó, koherencia) Az érzékelésben (hallucináció, illúzió, analgézia)

12 Drogok hatásterületei III. Dg.
A vegetatívumban (pupilla, étvágyfokozódás, antiemetikus hatás, szomjazás iránti érzéketlenség, stb. – Dg.!) Továbbá: egyes szerek esetében: Függőséget okoz (!)

13 Drogok csoportosítása, hatástani szempontból I.
Nyugtató típusú drogok: Opiátok: ópium, morfin, heroin, methadon, stb. aethylalkohol sedatohypnotikus szerek: barbiturátok, glutethimide, benzodiazepinek,

14 Drogok csoportosítása, hatástani szempontból II.
Stimulánsok: Amfetamin Speed Ecstasy (MDA, MDMA) Kokain Khat Koffein Stb.

15 Drogok csoportosítása, hatástani szempontból III.
Hallucinogének: LSD, Mágikus gomba-alkaloidák: muszkarin, psylocibin Kaktusz-alkaloida: meszkalin Egyes amfetaminok: DOM, DOB, DON, PMA

16 Drogok csoportosítása, hatástani szempontból IV.
Atípusos szerek: THC, PCP, ibogaine, Szipu: ragasztó, NO-gázok, „designer” drogok,

17 Az akut droghatás helye I.

18 Az akut droghatás helye II.

19 Mákültetvény nővel

20 Opiátok I. Heroin hatások: Pszichés:
Euphoria: rendkívül intenzív (iv.: orgasztikus) Analgézia, testi-lelki értelemben, Anxiolízis Szellemi képességeket (eleinte) nem rontja Második fázisban: altat (coma)

21 Opiátok II. Heroin: szomatikus-vegetatív hatások: Légzőközpont-bénulás
Vérnyomáscsökkenés Gyomor-bélmozgások lelassulása Fájdalomcsillapítás Myosis

22 Opiátok, hatásmechanizmus I.
Morfinreceptorok: μ, δ (euphoria) κ, (dysphoria) a hátsó szarvban, a substantia gelatinosában, a locus coeruleusban, a n. raphe magnusban, a periaquaeductalis állományban, hypothalamusban, thalamusban - nagy sűrűségben. Agonista, antagonista, parciális agonista szerek Fokozzák: az acetilkolin, noradrenalin, dopamin, szerotonin és P-anyag felszabadulását az idegrendszer számos területén,

23 Opiátok, hatásmechanizmus II.
A μ-, δ-receptorok a VTA dopaminerg neuronjain tónusos gátlást kifejtő neuronok inhibíciójával hatnak a dopamin-felszabadulásra Elsődleges jutalmazó rendszer – nondopaminerg hatások – endorfinrendszer A μ-, δ-receptorok a locus coerulaeuson adenilcikláz-gátlást fejtenek ki,

24 Khat-árusok

25 Amfetaminok I. Efedra-alkaloidok, khat, metamfetamin, methylphenydate, benzedrin, dexedrin, stb. – 14 szintetikus vegyület Pszichés hatások: Euphoria, Élénkség, Enyhe hallucinatoros hatás,

26 Amfetaminok II. Testi- ill. vegetatív hatások: Vérnyomás emelkedik
Pupilla tágul, Hőmérséklet emelkedik, hidegrázás, Diuresis, Étvágytalanság, Stb.

27 Amfetaminok hatásmechanizmus
Szintetikus aminok – az adrenalinhoz hasonlítanak A neurotranszmisszió fokozása a felszálló mesolimbikus rendszer dopaminerg synapsisaiban – a neurotraszmitter release fokozódása révén, ami pedig: - részben MAO-bénító hatás, - részben reuptake-gátlás következménye Következmény: neuron-aktivitás fokozódás Örömérzet, elégedettség, Addikció, sejtkárosodás

28 Extasy tabletták

29 Ecstasy I. Pszichés tünetek: MDMA, MDA:
„entactogenesis” – béke-és boldogságérzés, Könnyíti a társas (sex) kapcsolat kialakítását, Flash, rush, crash Nyugtalanság, mozgáskényszer, fáradhatatlanság, zenére való érzékenység megnövekedése - pörgés Kellemetlen utóhatások

30 Extasy II Vegetatív-szomatikus hatások: Hyperthermia Dehydráció
Izomgörcsök Fejfájás, szédülés, hányinger, hányás Tachycardia, vérnyomásemelkedés Szomatikus krízis: rhabdomyolysis, kamrafibrilláció, veseelégtelenség, DIC, agyoedema, stb. Fatális kimenetel

31 Extasy hatásmechanizmus
Elsősorban a szerotonin, kisebb mértékben a dopamin és noradrenalin release-t fokozza, (praesynaptikus-, ill. visszavétel-gátlás mechanizmusával Az 5HT2 (szerotonerg), ill. M1 muszkarin, H1 hisztamin receptorokhoz kötődik, Szerotonin-agonistaként post-synaptikusan kapcsolódik az 5-HT2 receptorokhoz

32 „minden nap iszom…” (gyógybor)

33 Kokain I. Pszichés tünetek: Euphoria Gondolat-csapongás, beszédesség,
Okosabb, vidámabb Nagyfokú motoros aktivitás, Szexuális- és egyéb teljesítőképesség-fokozódás (?) Agresszivitás Tudatszétesés, delirosus állapot

34 Kokain II. Testi tünetek: Cardiovascularis tünetek, Arrhythmia
Myocardialis infarctus, stroke Hyperpyrexia, görcsök Migraine Hirtelen, fatális kimenetel

35 Kokain hatásmechanizmusa I.
A dopamin-transzporterhez kötődve, gátolja a dopamin reuptake-t A dopamin-szint emelkedés a mesolimbikus régióban és a nucleus accumbens területén euphoriát vált ki Pályarendszerek áthangolódása, a dopamin-raktárak depletioja miatt (kokain hiányában): anhedonia

36 Mátéfi festőművész, LSD-önarcképek

37 Hallucinogének LSD: pszichés hatások: Kis adagban hangulatmódosító,
Nagyobb adagban tudatmódosító, az érzékelést változtatja meg „Utazás” – hangok, képek, érzetek, szimbólumokban való gondolkodás és érzelmek

38 Hallucinogének LSD: szomatikus és vegetatív hatások:
Tachycardia, hypertensio Pupillatágulat Arc kivörösödése, Polyuria

39 Hallucinogének hatásmechanizmus:
Fő hatásterülete a szerotoninrendszer Preszinaptikus receptorokon hatva gátolja a szerotonin felszabadulását Az LSD stimulálja a dopamin rendszert, a dopamin release gátolja az 5HT2 receptorokon keresztül a szerotonin felszabadulását Hat az 5HT1A, 1B 1D 1E 1F, 5HT2A, 2C, 5HT5, 5HT6, 5HT7, D1, D2, alpha1 alpha2 receptorokra (agonista hatás) – 5HT-5HT” együttes hatás: hallucinogenitás A hallucinogén és tudatmódosító hatások szelektív antagonistákkal gátolhatók (ondansetron, granisetron)

40 Gombát ábrázoló faragvány

41 Hallucinogének: Varázsgombák, meszkalin (korong) psylocybin: LSD-hez hasonló hatás. Muszkarin: (paraszimpatikus) hatás-szerotonin agonisták STP-DOM: amfetamin-féleség,

42 Hasis

43 Marihuána, hasis Pszichés hatások: Euphoria well-being változata,
Felfokozott szenzoros élmények, Nevetési kényszer, Külső-belső érzelmek átélése intenzívebbé válik Ellazulás, megnyugvás

44 Marihuána, hasis Szomatikus-vegetatív tünetek: Conjunctiva-belövellés
étvágynövekedés

45 Marihuána, hasis hatásmechanizmus
CB1 endocannabinoid receptorokon hat A sejtekből csökkenti a GABA felszabadulását A cannabinoidok dopamint szabadítanak fel a kielégültségérzet központjában (amygdala-accumbens) A cannabinoid rendszer az alkohol és a kemény drogok okozta öröm és kielégültségérzet fő mediátora A heroin és a kokain is megnöveli az endocannabinoidok szintjét az agyban Közös addikciós útvonal (?)

46 Szipu Izgató-nyugalmi-részegségre emlékeztető hatás
Narkózisra emlékeztet, Alkoholra is emlékeztető, idegsejtkárosodást okozó hatás, kevéssé specifikus Számos szövődmény veszélye, Fatális szövődmény kockázata magas

47 Jutalmazó hatás mechanizmusa: (Akut droghatás – nem függő)
Mezolimbikus terület Nucleus accumbens (NAc) Ventralis tegmentalis area (VTA) (Extracellularis Dopamin-koncentráció növekszik) (Dysphoria nincs)

48 Megerősítő hatás mechanizmusa – alkalmi fogyasztók – függőség I
Megerősítő hatás mechanizmusa – alkalmi fogyasztók – függőség I. szakasz A jutalom maga - mint pozitív megerősítő is működik, vágyakozás-várakozási mechanizmusok révén Pszichés kötődés – tanulási mechanizmusok Megvonási jelenségek – neurobiologiai mechanizmusok

49 Neurobiologiai eredmények
Az addiktív szerek jutalmazó- és megerősítő hatásának neurobiologiája, A drogkereső viselkedés neurobiologiája: - Az addiktív szerek hatására hosszú távú adaptációs folyamatok indulnak el a központi idegrendszerben

50 Akut droghatás Jutalmazó hatás Megerősítő hatás: addiktív hatás
(Mezolimbikus dopaminerg & egyéb (pl.: 5-HT-erg) hatás: Euphoria + más (kívánt/nem kívánt) hatások)

51 Krónikus droghatás Tolerancia Szenzitizáció Dependencia
(Addikció tényezői)

52 A tolerancia Napok-évek alatt megemelkedik:
- az euphoria kiváltásához szükséges dózis, (toleranciaszint) - a megvonás kivédéséhez/leküzdéséhez szükséges dózis, (dependenciaszint) - a halálos dózis

53 Tolerancia emelkedés, szenzitizáció és dependencia mechanizmusai
Receptor-adaptációk cAMP kaszkád CREB ∆FosB

54 Rövid távú absztinencia/Megvonás
Diszfória: Glutamát Noradrenerg Dopaminerg és 5HT-erg, CRF

55 Hosszú távú absztinencia
Drogéhség (craving) Stressz indukálta relapsus: Szinaptikus újramodellezés, CRF, glykokortikoidok, Ismeretlen molekuláris és celluláris mechanizmusok

56 Az addiktív szerek hatása
Jutalmazó-megerősítő hatás A motivált viselkedés normál kontrolljának zavara: Kényszeres drogkereső viselkedés

57 Addikció helyei Orbitofrontális kéreg: kényszercselekvés (ismételt használat) Gyrus cinguli: motiváció, sóvárgás Amygdala: emotionális színezet, kondicionálás Hippocampus: megerősítés, emlékezés Nucleus accumbens: euphoria

58

59 Az addiktív viselkedés fázisai
Incentív/appetitív fázis Konzumátoros fázis

60 A drogfogyasztás során szerepet játszó tényezők
Tolerancia: mint elviselhető dózis Tolerancia: mint minimális dózis – (euphoria kiváltásához) Craving – szer utáni sóvárgás – kívánás mértéke Kielégülés lehetősége

61 I. szakasz Tolerancia még alacsony Minimális dózis még alacsony
Craving: nincs Kielégülés: nincs

62 II. Szakasz (stabil függőség)
Tolerancia: magas Minimális dózis: alacsony (sensitivitás fokozódhat) Kívánás mértéke: azonos a szükségelt dózisszal, Kielégülés: lehetséges

63 III. Kritikus szakasz Tolerancia csökken Kívánás fokozódik
Kielégülés lehetetlen (e kettő: kényszeres fogyasztás!) Minimális dózis: értelmezhetetlen mennyiség (az állapot nem oldható meg, csak a drogfogyasztás szüneteltetésével!)

64 A drogkereső viselkedés neurális háttere I.
A nucleus accumbens jelentősége: Kondicionált ingerek, Kisdózisú drog, „priming”, Stresszhatás (mindhárom stimulus emeli a dopamin-szintet a NAc-ben )

65 A drogkereső viselkedés neurális háttere II. (NAc)
Drogmegvonás: a jutalmazó rendszer alulműködése, anhedonia A D2 dopaminerg receptorok aktivációja D2 autoreceptor-érzékenység csökkenése, és a NAc-ben a protein-kináz-A aktivitás fokozódása

66 A drogkereső viselkedés neurális háttere III.
Az amygdala szerepe: Érzelmileg hangsúlyos (drog) eseményekkel kapcsolatban, A VTA neuronjait képes közvetlenül aktiválni, glutamát és CRH hormon segítségével

67 A drogkereső viselkedés neurális háttere IV.
A mezolimbikus dopaminerg rendszer szerepe: opiátok, pszichostimulánsok, alkohol, nicotin és cannabis megerősítő hatásának közös neurális alapja, Emelik a NAc-ben a dopamin-szintet, Nem-dopaminerg mechanizmus (pontosan nem ismert!)

68 A drogkereső viselkedés neurális háttere V.
Az addiktív szerek jutalmazó/megerősítő hatásának végső közös útja a Nucleus Accumbensben történő dopamin-felszabadulás

69 A drogkereső viselkedés neurális háttere VI.
A különböző addiktív anyagok közös tulajdonsága: - a mezolimbikus dopaminrendszer aktivációja, ill. a VTA dopaminerg neuronjainak fokozott aktivitása, melynek következménye a NAc-ben és a kapcsolódó limbikus előagyi területeken (pfC, Amygdala) történő fokozott dopamin-felszabadulás

70 A drogkereső viselkedés neurális háttere VII.
Dopaminerg pályák: A krónikus drogfogyasztás hatására elvész a kortikális kontroll a dopamin-mediált viselkedés felett; a hosszú távú neuro-adaptációs folyamat a NAc területén megváltoztatja a VTA-ból eredő dopaminerg -aktivitás egyensúlyát

71 A drogkereső viselkedés neurális háttere VIII.
Glutaminerg pályák: A prefrontális kéreg, az amygdala, a thalamus, az entorhinális cortex, és a hippocampus subiculuma és CA1 régiója direkt monoszinaptikus glutamáterg kapcsolatban vannak a NAc sejtjeivel

72 A drogkereső viselkedés neurális háttere IX.
Hippocampális: térbeli, amygdala: érzelmi: a rendszerezett irányított gondolkodás és motivációs állapot szabályozása: Long-term-potentiation (LTP) Long-term-depression (LTD)

73 A drogkereső viselkedés neurális háttere X.
Géntranszszkripciós mechanizmusok Többszáz faktor közül a legfontosabbak: CREB, ∆FosB, A cAMP-kaszkád növekedése (upregulation)- az addiktív szerekhez történő adaptáció ismert jelensége – a CREB aktivitás-fokozódását okozza

74 A drogkereső viselkedés neurális háttere XI.
cAMP-kaszkád-CREB-dynorphin: K-opiát receptorhoz kötődve a NAc területén, diszfóriát okoz

75 A drogkereső viselkedés neurális háttere XII.
A ∆FosB – szemben a többi transzszkripciós faktorral: nagyfokú stabilitást mutat, és: szükséges, ugyanakkor elégséges tényező, a kokain, és a többi addiktív szer által kiváltott tartós szenzitizációs folyamatok kialakulásához

76 A drogkereső viselkedés neurális háttere XIII.
A szinaptikus struktúra változásai: mikroanatómiai eltérések Dendritikus- (dendrittüske-denzitás-növekedés) és szóma-változások és szenzitizáció: még nem megalapozott kapcsolat

77 A drogkereső viselkedés neurális háttere XIV.
„Drogmemória” Párhuzamok a tanulás- és memóriafolyamatokkal: Kondicionáló tényezők, cAMP,CREB, LTP Memóriaszuppresszor-gének szerepe

78 A drogkereső viselkedés neurális háttere XV.
Mindez azt jelenti, hogy neurobiologiai kutatások igazolják, hogy addikcióban rövid- és hosszú távú központi idegrendszeri változások lépnek fel, amelyek drog iránti szenzitizáció és más mechanizmusok révén craving-et és drogkereső viselkedést alapozhatnak meg!

79 A brit Nemesis…

80 Köszönöm a megtisztelő figyelmet!
Most gyújthat rá, egy finom cigarettára, Most elfogyaszthat egy finom kávét! Szép az élet!