Dr. Bárdi Edit DEOEC Gyermekklinika, Haematológiai-Onkológiai Osztály

Az előadások a következő témára: "Dr. Bárdi Edit DEOEC Gyermekklinika, Haematológiai-Onkológiai Osztály"— Előadás másolata:

1 Dr. Bárdi Edit DEOEC Gyermekklinika, Haematológiai-Onkológiai Osztály
Gyógyult daganatos betegek késői mellékhatásai-prevenció és rehabilitáció lehetőségei Dr. Bárdi Edit DEOEC Gyermekklinika, Haematológiai-Onkológiai Osztály

2 „Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer”-Oeffinger KC, et al. N Engl J Med 2006;355: „Survivors of childhood cancer have a high rate of illness owning to chronic health conditions” „risks are cumulative and no evidence of a plateau so far” „Survivors are followed by adult oncologists, family doctors or internist, who do not know anything about this stuff”

3 Krónikus betegség gyakoriság
10397 túlélő (átlagéletkor: 26.6 év, év; túlélési átlagidő: 17.5 év, 6-31 év) vizsgálata során 62.3%-ban legalább 1 krónikus betegségre derült fény 37.6%-ban legalább 2 krónikus betegségre derült fény 23.8 %-ban 3 vagy több krónikus betegségre derült fény 27.5 %-ban a betegek állapota súlyos, életveszélyes volt Oeffinger KC, et al. N Engl J Med 2006;355:

4 Gyermekkori daganatos betegségek epidemiológiája
mintegy új beteg került a gyermekrák regiszterbe incidencia: 20 éve 120/millió most 141/millió max átlag /millió a 0-14 éves korra prevalencia: Mo.-on nem ismert pontosan de kb. minden 1000.fiatal felnõtt korba lépõ ember daganatot túlélõ páciens túlélés: kb 2/3 jelenleg; betegség csoportonként változatos.

5

6 VESESZÖVŐDMÉNYEK HÚGYSAV CITOSZTATIKUMOK IRRADIÁCIÓ ANTIBIOTIKUMOK
TUMOR

7 Gátolják a Na-K ATP-ázt
Fanconi szindroma Gátolják a Na-K ATP-ázt Dauno-, Doxo-, Ida-, Epirubicin: DNS-hez kötődve a DNS és az RNS szintézis valamint a DNS topoizomeráz hatásának gátlása és szabadgyök képzés. Ciklo-, Ifoszfamid, Ciszplatin, Karboplatin: keresztkötés a DNS-sel, vagy kötődés az egyik DNS szálhoz. Metotrexat: folsav-reduktáz gátlása az egy szénatomos fragmentumok regenerációjának megakadályozása. A puringyűrűk szintézisének gátlása.

8 Vizsgálatok A glomeruláris funkció: Szérum cystatin C mérés A proximális tubulus funkció: -NAG-áz (NAGi, NAG%) ill. mikroalbumin ürítés A disztális tubulus funkció: szérum és vizelet ozmolaritás mérés ACE I/D polimorfizmus vizsgálata

9 Cystatin C alacsony molekulasúlyú: 13,2KD
nem glikozilált kationos fehérje (120 AS) Minden sejtmaggal rendelkező szomatikus sejt konstans módon termel, a glomerulusokban szabadon filtrálódik, nem reabszorbeálódik, nem szekretálódik

10 Vizsgált betegek adatai
Betegek száma lány fiú Életkor (átlag ±SD) év Tartós túlélők 115 65 50 14.64.9 Negativ kontrollok 46 19 27 9.85.9 Pozitiv kontrollok 12 6 17.17.1 Összesen 173 90 83 11.96.3

11 A tartós túlélők diagnózis szerinti megoszlása

12 Tartós túlélők cystatin C értékei
Bárdi et al. PBC 6: , 2004

13 Bárdi et al. PBC 6: , 2004

14 Proximális tubulus károsodás
Bárdi et al. PBC 6: , 2004

15 Proteinuria (30 beteg) 10 betegnél perzisztál 20 betegnél megszünt
mg/24 h (átl:455 mg/24h) 5 glomeruláris, 5 kevert 1 szelektív, 9 non szelektív 3 betegnél progrediált ACE GÁTLÓ TH. 7 betegnél regrediált Bárdi et al. PBC 6: , 2004

16 ANGIOTENZIN KONVERTÁLÓ ENZIM GÉN POLIMORFIZMUS HATÁSA A SÚLYOS RENÁLIS ÉS KERINGÉSI SZÖVŐDMÉNYEKRE

17 Dexrazoxane-nal és anélkül kezelt betegek vesefunkciós eredményei-PREVENCIÓ

18 Prevenció Egyéb vesetoxikus gyógyszerek kerülése, kevésbé vesetoxikus citosztatikum kombinációk alkalmazása Hidrálás (3000 mL/m2 )!, alkalizálás, elektrolit pótlás, vízhajtás TLS kivédése: milurit, urát oxidáz MTX-Ca-leukovorin Ifo-, ciklofoszfamid-MESNA (Uromitexan®) Antraciklinek: Dexrazoxane Cisz-, és karboplatin: theophillin?, amifostine?

19 Rehabilitáció Rendszeres (legalább évenkénti vesefunkció) kontroll - MEDDIG? Funkció zavar esetén: Vízhajtó, ACE gátló, vesepótló kezelés, transzplantáció- 1 beteg

20 Endokrin hatások Koponya és gerincvelő besugárzás után : Növekedési zavar - GH kezelés! Csontvelő transzplantáció és egész test besugárzás után 20-50%-ban Nyak, mellkas sugárkezelése (limfóma) %-ban hipotireosis (sTSH) Citosztatikus kezelés után csak 1%-ban hipotireosis, de adenoma ill. göb 8-20%-ban -Hormonszubsztitució

21 Endokrin hatások II. Mellékpajzsmirigy, mellékvese ????
Reproduktív funkciók: -hasi sugárkezelés és alkiláló szerek (ciklofoszfamid, prokarbazin) után termékenység zavarok -Fiúk hajlamosabbak, %-ban csökkent spermatogenezis lányok 8-16%-ban ovárium diszfunkció Hodgkin kóros betegekben -Egyéb betegcsoportban: 10-20% -Autológ transzplantációt követően gonádok károsodása % PREVENCIÓ: Csirasejtek (spermium, petesejt) lefagyasztása, ami ivarérett korban lehetséges, hormonpótlás

22 Anyagcsere hatások Glükóz intolerancia Emelkedett zsírsavszintek
Fokozott ateroszklerozis

23 Gasztrointesztinális rendszer
MTX, antraciklin, nagy dózisú citozin-arabinozid, hasi besugárzást követően Felszívódási zavar Krónikus enteritis Mukozitisz 20-30%-ban Prevenció: diéta, normál flóra helyreállítása (Normaflore®, Acidphilus, Protexin…) TH: parenterális táplálás, nasojejunális szondán keresztüli elementális táplálás

24 T.A. 12 é. csecsemőkori neuroblastoma- ból gyógyult gyermek

25 Na+ Ca++ K+ HCO3- Cl- PO4--- Osteoporosis

26 Az osteopenia lehetséges okai gyermekkori daganatos betegségekben
Immobilizáció, életmód Étvágytalanság, diéta, malabsorptio D-vitamin hiány (napfény!) „loss-off-function” nephron Corticosteroidok Egyéb cytostatikumok? Reaktív oxigén és nitrogén intermedierek? Arachidonsav metabolitok? Megváltozott cytokin környezet? RXR?

27 Diagnosztikai fegyvertár
Csontbiopszia Képalkotó eljárások- DEXA qCT, UH Laboratóriumi módszerek

28 A laboratóriumi diagnosztika lehetőségei
Alaptesztek Serum Calcium Serum Phosphor Intakt és valódi (1-84) PTH Csontképzési markerek AP, BAP Osteocalcin (OC) PICP, PINP Osteoprotegerin (OPG) Csontresorbtios markerek TRAP ICTP Pyridinolin (PYD) NTX, CTX RANKL Egyéb tesztek 25(OH)D3 AOA, MDA Arachidonsav származékok Cytokinek

29 Betegek Wilms tumor 13 beteg Leukemia/lymphoma 58 beteg
Solid tumor 12 beteg átlagéletkor: 14.64.9 év Követési idő : 7 év (tartomány: 2-23 év, középérték: 7 év).

30 Eredmények Normál csontépítési és csontlebontási markerek:
8 beteg: 1 DEXA pozitív, 2 DEXA negatív Csontlebontási és csontépítési markerek is emelkedettek: 62 beteg: 17 DEXA pozitív, 12 DEXA negatív Csontlebontás nő, Csontépítés csökken: 1 beteg –DEXA pozitív Csontlebontás norm/csökken és csontépítés nő: 14 beteg: 4 DEXA pozitív, 5 DEXA negatív

31 CSONTFELÉPÍTÉS W: átlag+/-SD: 611+/-447,3
eST: átlag+/-SD: 391,2+/-179,3 Normál érték: U/L W: átlag+/-SD: 92,38+/-55,82 eST: átlag+/-SD: 78,46+/-40,9 Normál érték: 5-25 ng/mL

32 CSONTLEBONTÁS W: átlag+/-SD: 988,7+/-594,6
eST: átlag+/-SD: 1090,4+/-576,3 Normál érték: pg/mL

33 A megelőzés lehetőségei
Immobilizáció, életmód  Étvágytalanság, diéta, malabsorptio  D-vitamin hiány (napfény!)  „loss-off-function” nephron  Corticosteroidok  Egyéb cytostatikumok?  Reaktív oxigén és nitrogén intermedierek?  Arachidonsav metabolitok?  Megváltozott cytokin környezet?  VDR? RXR? 

34 Terápiás lehetőségek Optimális Calcium bevitel? Magnesium pótlás
Natrium-szegény étrend Optimális D-vitamin bevitel? D-vitamin analógok? Bisphosphonatok? Calcimimetikumok? PTH? Újtípusú phosphate-kötők?

35 Cardiovascularis rizikó
Na+ Ca++ K+ HCO3- Cl- PO4--- Cardiovascularis rizikó

36 Kardiovaszkuláris toxicitás
Akár több, mint 10 évvel a kezelés befejezése után 4-7%-ban - Balkamra elégtelenség, kongesztiv kardiomiopátia 10-30 %-ban enyhébb EKG (ingerületvezetési és ritmuszavarok) vagy szívultrahang eltérések (billenytyűhibák) OK: ANTRACIKLIN TH. (dauno-, doxo, epi, idarubicin) vaskötő kelátok - oxigén szabadgyökök felszabadulásához vezetnek

37 Prevenció: Dexrazoxane hatásmechanizmusa
Zhang et al.:Doxorubicin-induced apoptosis in spontaneously hypertensive rats: differntia effects in the kidney and intestine, and inhibition by ICRF-187. J Mol Cell Cardiol 1996, 28:

38 Kardiovaszkuláris toxicitás III.
Egyéb okok: Egyéb citosztatikumok (ciklofoszfamid) Mellkasi besugárzás Mellkasi műtét Sepsis Szokásost jelentősen meghaladó folyadék bevitel ( mL/m2 ) Hajlamosító tényezők: egyéb szívbetegség, női nem, Down szindróma

39 Prevenciós lépések Dexrazoxane Kezelés előtti EKG, szív UH vizsgálatok
Kumulatív dózis csökkentés az alacsony rizikójú ALL betegekben Mellkasi besugárzásnál a szív kitakarása kollimátorokkal

40 Rehabilitáció Rendszeres (legalább évenkénti EKG, szív UH) kontroll - MEDDIG? Funkció zavar esetén: Vízhajtó, ACE gátló, digitális

41 MÁJ toxicitás patomechanizmusa I.
Citosztatikumok (citozin arabinozid, MTX, merkaptopurin) direkt májkárosító hatása: májsejtnekrózis, májfunkciós enzimértékek (GPT, GOT, GGT) emelkedése, fibrózis, cirrózis-15-30%-ban Prevenció: nem megoldott! Acetil-cisztein?, silibirin?, aminosav készítmények?

42 MÁJ toxicitás patomechanizmusa II.
VASTERHELÉS A vas felhalmozódik a transzfúziók miatt a RES-ben, ahol lipidperoxidációt, nekrózist, cirrózist okoznak (20-35 %) PREVENCIÓ: vaskötőkelát-desferroxamin (Desferal ®) kezelés

43 MÁJ toxicitás patomechanizmusa III.
Transfúziók által átvitt fertőző ágensek révén kialakult krónikus hepatitis Prevenció: -Donorok szűrése mellett az „ablakeffektus” miatt 0.03 % -ban előfordul hepatitis fertőzés -Betegek szűrése és hepatitis B vakcinációja (5 oltás!)

44 Tüdő 2-5 %-ban -mellkasi besugárzás és -mellkasi műtét után
-mellkasi metasztázis jelenlétében -Bleomycin, ciklofoszfamid kezelés után Tüdőfibrózis, restriktív tipusú légzési elégtelenség alakul ki 10-30 %-ban légzésfunkciós eltérések

45 Immunrendszer károsodása
Intenzív kemoth+sugárkezelés után 1-2 évig a kezelés befejezése után észlelhető (specifikus AT, IgG2, antidensdependens celluláris citotoxicitás ) Csontvelő átültetés után a helyreálláshoz 4-5 év kell Prevenció: immunglobulin szubsztitúció, csontvelő transzplantáció után preventív antibiotikus és antimikotikus kezelés, vakcináció, de élő kórokozót tartalmazó vakcinát 2 évig nem kaphatnak

46 Idegrenszeri maradványtünetek I.
Központi idegrendszeri daganatoknál-műtét, besugárzás után 30 %-ban Nem agytumoros betegeknél 20 %-ban EEG eltérések, paresisek Leukoencephalopatia: MTX, ARAC, VCR, besugárzás után Perfériás neuropathia: VCR Ciszplatin: ototoxikus (főként magas tartományokban) %-ban rövid infúziók esetén, 24 órás adagolásnál 10 %-ban, hallókészülék 2-3 %-ban szükséges

47 Idegrenszeri maradványtünetek II.
Cataracta: 5%, csontvelő átültetés után % IQ 20 %-ban Tanulási nehézség %-ban Magaratás zavar, depresszió % Nagyobb arányban lesznek öngyilkosok Koncentrációs és beilleszkedési zavarok 100 % szorongás 92 % izoláció 64 % megváltozott önkép ↓rövid távú memória, megosztott figyelem iskolai teljesítmény (matematika) szocializációs problémák

48 Szorongás 1. félelem a kórházi környezettől 2. separatios félelem (<5 é. dominál) 3. félelem a beavatkozásoktól, fájdalomtól (5-10 é. dominál) 4. betegség és betegségtudat okozta félelem halálfélelem →10 é. dominál egzisztenciális félelelm – adolences kortól jelentkezik (Dg. közlés; inform. adás jlentősége)

49 Rehabilitáció B-vitaminok, mikrocirkulációt javító gyógyszerek (Lucetam ®) Pszichoszociális rehabilitáció: Bakonyszűcs, Bátortábor, Disneyland…, kezelés alatti pszichológus, tanári segítség a családnak is

50 Második primer tumor Évekkel, évtizedekkel a kezelés után szöveti paramétereiben eltérő daganat fejlődik ki 5-7 %-ban Emlő, pajzsmirigyrák, rosszindulatú festékes anyajegy, béldagantok, myeloid leukémia

51

52 Sec. Tumor: 2328 gyermek ( ) 116.5/ /év ált. latencia: 7.8 év (0,3-17.6) Cum. Incid. ,5% incid. % ,8%

53 Köszönöm a figyelmet!