HEMATOLÓGIA Dr. Domján Gyula.

Az előadások a következő témára: "HEMATOLÓGIA Dr. Domján Gyula."— Előadás másolata:

1 HEMATOLÓGIA Dr. Domján Gyula

2 ACUT LEUKÉMIÁK MYELOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK LYMPHOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK PLASMASEJT DYSCRASIÁK THROMBOCYTA BETEGSÉGEK THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSA ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA

3 ACUT LEUKÉMIÁK ACUT MYELOID LEUKÉMIA ACUT LYMPHOID LEUKÉMIA

4 MYELOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK
POLYCYTHAEMIA RUBRA VERA ESSENTIALIS THROMBOCYTHAEMIA CHRONIKUS MYELOID LEUKÉMIA MYELOFIBROSIS SECUNDER POLYGLOBULIÁK

5 LYMPHOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK
HODGKIN KÓR NON-HODGKIN LYMPHOMÁK CLL MYELOMA MULTIPLEX

6 PLASMASEJT DYSCRASIÁK

7 MEGHATÁROZÁS Myeloma multiplex: rosszindulatú hematológiai megbetegedés, melyet monoclonalis immunglobulint termelő malignus plazmasejt klón csontvelői burjánzása jellemez . A WHO (2000): érett (perifériás) B-sejtes neoplasma

8 A betegség biológiája A malignus plasmasejt kialakulása többlépcsős transzformációs folyamat eredménye. immunoglobulin gén szomatikus hypermutáción, VDJ rekombináción, antigén szelekción és izotípus switch recombináción átesett B sejtekből

9 Genetikai eltérések Számbeli kromoszóma eltérések gén transzlokációk
génmutációk oncogének kóros expressioja tumor suppressor gének kóros expressioja Cytokineket, az apoptosist és sejtproliferatiot befolyásoló fehérjéket kódoló gének kóros expressioja

10 EPIDEMIOLÓGIAI VONATKOZÁSOK
Az összes daganatos betegség 1 %-áért, a vérképzőrendszer rosszindulatú megbetegedéseinek 10 %-áért felelős. Az USA-ban incidenciája 4/ Gyakoribb az afrikai-amerikai népességben, mint a kaukázusiak között legkisebb a gyakorisága a kínai és japán populációban. a férfiak és a nők aránya 3:2 (2) leggyakrabban a éves korcsoportban fordul elő környezeti tényezők szerepe: irradiatio, benzol genetikai tényezők és a krónikus antigén stimuláció szerepe Gaucher kóros betegek körében gyakoribb

11 DIAGNÓZIS csontvelőben 10 %-ot meghaladó plazmasejt arány,
vagy plazmocitóma jelenléte, + szérum monoklonális fehérje (M-protein) koncentráció  ( 3 g/dl); vizelet M-protein koncentráció  ( 1 g/24 óra); lythicus csontlézió jelenléte

12 KLINIKAI TÜNETEK csontfájdalom fáradékonyság fogyás
ismétlődő infekciók anaemia nephropathia neuropathia hyperviscositas és coagulopathia által okozott tünetek. extramedulláris érintettség is: máj-, lép, vese- nyirokcsomó-infiltráció,

13 Laboratóriumi eltérések
Gyorsult süllyedés Anaemia vesefunkciós paraméterek hypercalcaemia szérum, vizelet összfehérje monoclonalis Ig LDH, CRP, IL-6 béta2-mikroglobulin alvadási paraméterek, viscositas

14 KLINIKAI STÁDIUMBESOROLÁS
Salmon-Durie I, II, III stádium csontvelői plazmasejt arány monoclonalis Ig titer, anaemia, hypercalcaemia csontléziók kiterjedtsége A/B: veseérintettség

15 KLINIKAI FORMÁK MGUS Smoldering myeloma plasmacytoma myeloma multiplex
plasmasejt leukémia

16 PROGNOSZTIKAI FAKTOROK
Rossz prognózist jelent: béta2-mikroglobulin (2M) , LDH , C-reaktív protein (CRP) , A szérum interleukin-6 (IL-6) , szolubilis IL-6 receptor (sIL-6R) , PCLI plazmablastos morfológia, citogenetikai eltérések, pl. aneuploiditás jelenléte.

17 PROGNOSZTIKAI FAKTOROK II
3%-nál több S fázisban lévő plazmasejt A plazmasejtek intracitoplazmatikus Ig pozitivitása Fokozott angiogenezis az I. típusú kollagén emelkedett szérum szintje, a CD19+ B sejtek , a CD4+ T sejtek  szérum timidin kináz aktivitás , a plazmasejtek syndecan-1 (CD138) pozitivitása

18 TERÁPIA „Arany standard” Melphalan Melphalan + Prednisolon

19 TERÁPIA II. Kombinált kemoterápia
VAD, VID, (vincristin, adriamycin, dexamethasone), VBMCP, MCBP, VCMP, VBAP, VCAP vincristin (V), carmustin (B), melphalan (M), cyclophosphamid (C), prednisolon (P). Idarubicin Z-Dex, ICOMP

20 TERÁPIA III. Thalidomid az angiogenesis gátlása refrakter betegség
relapsus esetén Transplantatiot követően fenntartó kezelésként mh: obstipatio, aluszékonyság, polyneuropathia, MVT

21 TERÁPIA IV. Nagy dózisú kemoterápia (HDC) védelmében végzett
autológ perifériás őssejtátültetés őssejtmobilizáció: cyclophosphamid 4-7 g/m2 + G-CSF őssejtgyűjtés, purging kondícionáló kezelés (pl. 200 mg/m2 melphalan) autológ őssejtek visszaadása

22 TERÁPIA V. Fenntartó kezelés: Interferon-alpha (INF-a)
INF-a +Thalidomid Thalidomid Thalidomid + prednisolon

23 TERÁPIA VI. Allogén perifériás őssejt átültetés
Allogén csontvelő átültetés Kuratív hatású Nagy mortalitás

24 TERÁPIA VII. Supportiv terápia hypercalcaemia kezelése bisphosphonatok
fájdalom csillapítás hyperviscositas csökkentése (plasmapheresis) erythropoetin a szövődmények kezelése (infekciók, veseelégtelenség)

25 M. Waldenström IgM monoclonalis gammopathia Csontvelői kép
Hyperviscositas syndroma Cryoglobulinaemia

26 Amyloidosis Az amyloidosis olyan kórfolyamatok gyűjtőneve, amelyeknek jellemzője egy vízben nem oldódó fibrilláris fehérje extracelluláris lerakódása különböző szövetekben és ezáltal az adott szerv működésének károsodása.

27 Mikor gondoljunk amyloidosisra?
Malignus plazmasejt szaporulat M komponens Restriktív szívelégtelenség megmagyarázhatatkanul Egyértelmű ok nélküli nephrosis syndroma Jelentős hepatomegalia májfunkciós eltérés nélkül Hepatomegalia és krónikus gyulladás együttes előfordulása Megmagyarázhatatlan neuromuscularis betegség Krónikus infekciók és gyulladásos betegségek Macroglossia Periorbitalis suffúzió Nem magyarázható bőrelváltozások Carpal-tunnel szindróma Malabsorptio Dementia

28 Terápia Csökkenteni vagy megszűntetni az amyloidogen protein képződését Megakadályozni a kialakult amyloid lerakódását Megpróbálni a depozitumokat feloldani A károsodott szerveket gyógyítani

29 Terápia 1., Kemoterápia (VAD, HDDM, HDM-PBSCT, 4’-iodo-4’-deoxydoxorubicin, Thalidomid, Etarnacept) 2., Májtranszplantáció Famyliaris amyloid polyneuropathia 3., Alapbetegség gyógyítása 4., Colchicin 5., Supportív kezelés: - card. decompensatio - perif. neuropathia - GI – autonom funkciózavar - plazmaferezis - dialysis - vesetranszplantáció

30 A THROMBOCYTÁK FUNKCIÓI

31 A thrombocyták,fehérvérsejtek,vörösvérsejtek szerepe az alvadásban ép és kóros viszonyok között
Thrombocyták kiemelkedő szerepe kinetikai,morfologiai,funkcionalis sajátosság rheologiai,áramlástani vonatkozások komplex kölcsönhatás

32 A thrombocyták funkciója
Thrombocyta adhézió vWF keresztül ill adhéziós fehérjék. Von Willebrand faktor-multimer endotelben a Weibel Palade testben a thrombocytákban alfa granulumban (stressz,munka,adrenalin,dezmopresszin) realease - granulum (ADP,serotonin,Thr4,thromboglobulin,lisosimalis enzim)prostaglandin szintézis aggregatio

33

34

35 A thrombocyta-megakaryocyta rendszer biodinamikája
Megakaryocyta szerepe (endotelialis sinusok,rések-nyulványok, 1 MK thr.(lép 36 óra) Mag-RES MK is a keringésbe juthat csontvelő, tüdő kisér - szerepe thr szám, számolás,periodicitas képzés ,eloszlás,pusztulás.

36

37 Thrombocyta -megakaryocyta rendszer morfologiája
MK morfologiája, MK őssejt,BFU MK,CFU MK, megakaryoblast endomitozis 4-32 mag, discos alak,

38

39

40

41 A thrombocyta képzés fő regulátorai
TPO IL-6 (reaktiv thrombocytozis) IL-3,IL-11,LIF, IL-11 daganat kezelés, thrombocytopenia TGF,PF gátlás INF alfa lép Cr.izotóp

42 Thrombopoetin kérdés Szabályozás,a thr.száma és tömege
fehérje tényező TPO,thrombopoetin KELEMEN professzor c-mpl ligand (TPO)egér myeloproliferativ leukaemia,cytokin receptor. TPO- a thr-MK rendszer fő szabályozója

43

44

45

46 A vérlemezkék működési zavarai
Thrombasthenia( Glanzmann betegség)a GIIb/IIIa zavar Bernard-Soulier syndroma GP1b-IX-V a vWF kötődési defectus COX hiány (mint az aspirin) storage pool disease (organellum hiány)szürke vérlemezke syndroma Scott syndroma phospholipid nem jut a felszinre. Quebec rendellenesség Wiscott Aldrich syndroma

47 A vérlemezkék szerzett funkcionalis zavarai
Veseelégtelenség májbetegség myeloproliferativ kórképek DIC TTP HUS cardiopulmonalis baypass műtétek monoclonalis gammopathia

48 Thrombocytosis , thrombocythaemia
Gastrointestinalis vérzés gyulladás vashiány myeloproliferativ betegségek( polycytaemia vera rubra,CML, essentialis thrombocytaemia PV ET differential diagnozis vWF szerzett hiányának kialakulása

49 Thrombocytopenia csökkent termelés miatt
AML,ALL,SAA,MDS,myelofibrosis, lymfoproliferativ betegségek cytostatikus kezelés csontvelői infiltratio virus infectiók radiotherapia

50 Thrombocyta fokozott pusztulása
ITP-elnevezés gyógyszer(penicillin,chinin,sulfonamid, arany,heparin) Acut ITP- HUS, TTP Chronicus ITP Evans syndroma B-CLL Kezelés - terhesség, mütét, Pótlás,IVIG,Steroid,

51 A THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSÁNAK VELESZÜLETETT OKAI

52 TERMÉSZETES ANTIKOAGULÁNSOK
CSÖKKENT TERMELŐDÉSE, CSÖKKENT AKTIVITÁSA: PROTEIN C, PROTEIN S, ANTITHROMBIN III. FX LEIDEN MUTÁCIÓJA PROTHROMBIN GÉN MUTÁCIÓ

53 A THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSÁNAK SZERZETT OKAI

54 THROMBOSIS KIALAKULÁSÁHOZ VEZETŐ TÉNYEZŐK
ALVADÁSI RENDSZER ÉRFAL KERINGÉS

55 THROMBOPHILIÁK SZERZETT OKAI
Belgyógyászati betegségek Sebészeti okok Thrombosis hajlam fokozódásával járó állapotok A terápia szerepe

56 BELGYÓGYÁSZATI BETEGSÉGEK
Antifoszfolipid szindróma Kardiovaszkuláris betegségek varicositas szívelégtelenség atherosclerosis Nephrosis syndroma Polyglobulia, thrombocytosis Hyperviscositassal járó betegségek Daganatos betegségek

57 SEBÉSZETI OKOK Nagy sebészeti műtétek Othropédiai műtétek Immobilitás
Profilaxis szerepe a perioperatív időszakban

58 THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSÁVAL JÁRÓ ÁLLAPOTOK
Terhesség Szülés körüli időszak Idős kor

59 A TERÁPIA SZEREPE Centrális vénás kanül
Orális anticoncipiensek harmadik generációs Thalidomid

60 MALIGNUS DAGANATOK ÉS THROMBOSIS
VTE a tumoros betegek 15 %-ában Tumorsejtek által termelt prokoaguláns anyagok és gyulladásos cytokinek Tumoros kompresszió Kemoterápia

61

62 ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROMA
Antifoszfolipid antitestek + Klinikai tünetek

63 ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROMA
Artériás és vénás thrombosisok Szívbillentyű betegség Habituális vetélés Livedo reticularis Haemolyticus anaemia Thrombocytopenia Megnyúlt aPTI LA, ACA kimutatása

64 FOSZFOLIPID ELLENES AUTOANTITESTEK JELENLÉTE
Egészségeseken: % SLE-ben Primer SLE: % Gyógyszer indukálta SLE: 30 %

65 Az antifoszfolipid antitest
A PGI termelést csökkenti Protein C aktivációt gátolja Aktiv AT III hiányát okozza Befolyásolja a thrombocyta aggregatiot Csökkenti a fibrinolysist Prothrombin ellenes antitest

66 FOSZFOLIPIDEK A véralvadás fontos elemei
Előfordulás: endothel sejteken thrombocytákban neuronokban

67 ISMERTEBB FOSZFOLIPIDEK
FOSZFATIDIL-SZERIN FOSZFATIDIL-KOLIN DIFOSZFATIDIL-GLYCERIN (KARDIOLIPIN)

68 AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK
IgG, vagy IgM típusúak Heterogén csoport Magában foglalja: az anticardiolipin, lupus anticoaguláns antitesteket

69 2-GLYCOPROTEIN I 50 kDa plazmafehérje
Szerep: antitest foszfolipid felületen történő kötődését segíti Gátolja az intrinsic út aktiválódását Gátolja az ADP-indukálta aggregatiot Kapcsolódik a negatív töltésű makromolekulákhoz

70 ANTICARDIOLIPIN ANTITESTEK
Az antitest a negatív töltésű felületekkel reagálnak Foszfolipidek szerkezete: glicerin váz foszfodiészter 2 észterifikált zsírsavlánc

71 KOFAKTOROK 2- glycoprotein Apolipoprotein II
Komplement aktiváció szerepe

72 LEHETSÉGES MECHANIZMUSOK
Epitop a 2-glycoprotein felszínén Epitop a 2-glycoprotein + foszfolipid komplexen 2-glycoprotein + foszfolipid interakciót követően létrejövő 2-glycoprotein felszínén lévő epitop

73 AZ APS PATHOMECHANIZMUSA
Az antitestek a foszfolipid-protein komplexekkel reagálnak Több támadásponton avatkoznak be az alvadás mechanizmusába Az antitestek támadáspontja leginkább: 2-GP I. prothrombin

74 AZ ÉRFAL ÉS A THROMBOCYTA SZEREPE A HEMOSTASISBAN
A von-Willebrand faktor szerepe Thrombocyta adhaesio  vazoaktiv anyagok felszabadulása Érfal: PGI szintézis PAF  thrombocyta aggregatio Thrombocyta 3-as faktor

75 AZ ANTITESTEK ÉS A VÉRALVADÁS KAPCSOLATA
Fokozzák az endothel sejt thrombomodulin szintézisét Gátolják a lokális protein C aktivációt Gátolják a PGI képződést Fokozzák a thrombocyta aggregatiot Közvetlenül károsítják az endothel sejteket (homocystein)

76 Shneddon 1965: Antifoszfolipid szindróma
Generalizált livedo racemosa Ischaemiás cerebrovascularis tünetek Bőrbiopsia: kiserek gyulladásos elváltozása endothel proliferáció

77 SLE-ben előforduló autoantitestek
Nuclearis antigénnel szembeni antitestek ds-DNA, ss-DNA, hiszton fehérjék, nuclearis riboproteinek (Sm, n-RNP, Ro/SS-A, La/SS-B, Cytoplasmatikus antigénekkel elleni at: t-RNS, Sejtmembrán antigének elleni at. Egyéb, solubilis antigének elleni at: Ig (RF), kollagén, foszfolipidek (LA, ACA)

78 ACA/LA POZITIVITÁS ESETÉN
Gyakoriság SLE-ben Thrombosis: 3x Thrombocytopenia: 4x Abortus 3x

79 SLE KÖZPONTI IDEGRENDSZERI SZÖVŐDMÉNYEI
Lupus cerebritis (vasculitis) Thrombocyta membrán ellenes antitestek az erek falában (kóros thrombocyta adhaesio, aggregatio, az érfalintegritásának károsodása) Autoantitestek direkt károsító hatása

80 KIVIZSGÁLÁSRA JAVASOLT ALGORITMUS
Szűrővizsgálatban PI, aPTI megnyúlt TI normális Érzékenyített PTI megnyúlt Beteg és kontroll keverék mérése érzékenyített reagenssel Ha korrigálható, alvadási faktor szintet kell mérni

81 ANTIFOSZFOLIPID ANTITEST KIMUTATÁSÁRA SZOLGÁLÓ IMMUNOLÓGIAI MÓDSZEREK
ACA: ELISA 2-glycoprotein I és kapcsolt foszfolipid antitest meghatározására: microlatex teszt

82 DIAGNÓZIS Laboratóriumi: ANA, anti-DNS Thrombocytopenia
LA, ACA (VDRL, ELISA)

83 DIAGNÓZIS Képalkotó eljárások: CT, MRI Angiográfia echocardiográfia

84 KILINKAI TÍPUSOK Primer Secunder (leggyakrabban SLE-hez társul)

85 SECUNDER APS ELŐFORDULÁS
SLE Gyógyszer-indukálta SLE Immunthrombocytopenia (ITP) Periarteritis nodosa CAH Cirrhosis hepatis (alkoholos) Myeloproliferatív betegségek Malignus lymphomák Fertőző betegségek (malária, hepatitis A, HIV, TBC)

86 APS RITKÁBB FORMÁI Budd-Chiari szindróma Sneddon szindróma
Dementia (multiplex thrombosis) KIR tünetek (migrén, chorea, encephalopathia) Retinainfarctus Addison kór Pulmonalis hypertonia Cardiomyopathia TTP Veseér occlusio

87 SZEMÉSZETI VONATKOZÁSOK
Amaurosis fugax Arteria centralis retinae occlusio Acut ischaemiás n. opticus laesio Vena centralis retinae thrombosis

88 KEZELÉS Thrombosis kezelése: Thrombolysis
Anticoaguláns kezelés (heparin, Syncumar) Thrombocyta aggregatio gátlás Immunsuppressiv kezelés: Steroid, cytostatikum IVIG

89 KEZELÉS II. Habitualis vetélés: Immunsuppressio IVIG, salicyl, heparin
Preeclampsia Intrauterin retardatio Thromboemboliás komplikáció Fogamzásgátlás kérdése

90 KEZELÉS III. Thrombocytopenia Enyhe: klinikai tüneteket nem okozó
Súlyos: steroid cyclophosphamid IVIG pótlás?

91 MIKOR KELL GONDOLNI APS-ra ?
Artériás thrombosis Vénás thrombosis Thrombocytopenia Abortus kombinációk

92 STROKE PREVENTIO Steroid Thrombocyta aggregatio gátlás
Anticoaguláció (heparin, LMWH, Syncumar) Immunsuppressio (azathioprin, cyclophosphamid, methotrexat) Plasmapheresis IVIG

93 A LA és/vagy APS diagnózisa
Klinikailag felmerül az autoimmun betegség lehetősége Nem magyarázható artériás, vagy vénás thrombosis Thrombocytopenia Az alvadási és immunológiai tesztek nincsenek összhangban

94 KIMUTATÁSRA JAVASOLT ALGORITMUS
Szűrés rövidült foszfolipid tesztekkel alvadási idők megnyúltak  LA normális: spf. inhibitor keresés Megerősítés: megnyúlt foszfolipid tesztekkel thrombocyta neutralizációs és hexagonal neutralizációs eljárások az adott lipidek korrigálnak  LA nem korrigálnak  spf. inhibitor keresés Normális értékek esetén indokolt lehet. Immunológiai vizsgálatok elvégzése