Antigén-felismerő receptorok (BCR, TCR)

Az előadások a következő témára: "Antigén-felismerő receptorok (BCR, TCR)"— Előadás másolata:

1 Antigén-felismerő receptorok (BCR, TCR)
ÁOK Immunológia Dr Holub Marcsilla Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet

2 Nem antigén- specifikus antigénreceptorok
Opszonizáló receptorok Mintázat felismerő receptorok (PRR-k) Fc receptorok Komplement receptorok

3 SPECIFIKUS ANTIGÉN FELISMERÉS
T-sejt B-sejt T-sejt receptor B-sejt receptor Feldolgozott peptid (lineáris epitóp) Teljes molekula (konformációs epitóp) Antigén Bemutató Sejt MHC

4

5 specificitás = antigénreceptorok
B sejt Plazma sejt T sejt B sejt receptor: BCR T sejt receptor: TCR antitest

6 Immunglobulin domén – Molekula család

7 IMMUNGLOBULIN

8

9 Affektor régió Effektor régió Janeway: Immunologie

10

11

12 BCR komplex

13 plazma sejt: IgG IgM IgE IgA IgD osztályok Naív B sejt (IgM , IgD)

14 Figure 4-18

15 Figure 4-23

16 IZOTÍPUS ALLOTÍPUS Figure 4-24 IDIOTÍPUS

17 TCR :T-sejt receptor Heterodimer: csak membránkötött forma

18

19  () ()  V C

20 TCR receptor komplex felismerés jelátvitel

21 Az antigén a megfelelő antigénreceptorhoz köt

22 hipervariábilis complementarity determining regions (CDRs)

23 hypervariábilis CDR (complementarity determining region)

24 T sejt receptor felismeri
Az MHC molekula polimorf részét (CDR1 és CDR2) A peptidet (CDR3) CDR1 CDR3 CDR2

25

26 Hány antigénre válaszolunk életünk során ?
Kb ~ 10 millió féle ag Ha a szelekció elve igaz, legalább ennyi antitestre illetve TCR-ra van szükségünk ! Hány génünk van? Az emberi genom gént tartalmaz

27 Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és TCR génből???

28 SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS
Susumu Tonegawa Nobel-Díj 1987

29 V: variable D: diversity J: joining IgG Könnyű lánc Nehéz lánc
constant V: variable D: diversity J: joining IgG Könnyű lánc Nehéz lánc

30 65 27 6 1V+1D+1J

31 átrendeződés átrendeződés

32 + függetlenül átrendeződő könnyű lánc
Immunglobulin nehéz lánc H 65 Gének száma = 98 V D J 27 helyett 6 Kombinációk száma 65 X x 6 = 10530 + függetlenül átrendeződő könnyű lánc Kappa: V(40)xJ(5) = 200 Lambda: V(30) xJ(4) = 120 10530 x 200 x 120 =

33 Allélikus exklúzió   Nehéz lánc

34 Variábilis Régió Konstans Régió          

35 Poszttranszkripciós modifikáció Poszttranszlációs modifikáció
átrendeződés átrendeződés hn RNS Poszttranszkripciós modifikáció mRNS polipeptid Poszttranszlációs modifikáció IgM IgD

36

37 Transzmembrán régió kódja
transzmembrán IgM BCR szekretált IgM antitest

38 Az β TCR méretben és szerkezetben is hasonló, mint az antitest Fab fragmentje

39

40 SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS: tímuszban
A T-sejt előalak DNS-e : TCR β lánc gén V D J 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 2 1 Egyik T-limfocita DNS-e 4 3 Másik T-limfocita DNS-e 6 4 5 Harmadik T-limfocita DNS-e TCR β lánc kombináció: TCR β lánc kombináció : TCR β lánc kombináció : 2 1 4 3 6 4 5 + emellett a TCR  lánc is átrendeződik

41 Teoretikus Diverzitás
Antitest TCR Könnyű lánc Nehéz lánc [α]- [β]- [γ]- [δ]- variable (V) 40 30 40 ~70 52 12 4 diversity (D) 25 2 3 joining (J) 5 4 6 61 13 5 3 Rekombináció 200 120 6 000 4 200 1 352 60 36 Kombinatórikus kapcsolódás ~2·106 ~5,8·106 2160 Junkcionális diverzitás ~1013 ~1018

42 Az átrendeződést RAG1/RAG2 enzim komplex végzi (rekombinázok)
RAG csak a fejlődő limfocitákban expresszálódik A komplex felismer egy szignált: RSS (recombination signal sequence) és elvágja a DNS egyik szálát RSS

43 Nature Reviews Immunology 8, 302-312 (April 2008)

44 Artemis endonukleáz P = palindroma szekvencia

45 Tdt =Terminal deoxynucleotidyl transferase:
További (max. 15) nukleotidot ad hozzá (N)

46

47 Az antitestek sokféleségének kialakulása
Több V, D és J gén a csíravonal sejtekben V-J és V-D-J kapcsolódások kombinációja Junkcionális diverzitás P-nukleotidok hozzáadása N-nukleotidok hozzáadása A nehéz és a könnyű láncok kombinációs kapcsolódása Szomatikus hipermutáció

48 Nature Reviews Immunology 8, 302-312 (April 2008)

49 A sokféleség veszélyei
• Saját-specifikus TCR és BCR is kialakulhat:  autoimmunitás • Az átrendeződéshez kromoszómatörés szükséges:  limfoid tumorok

50

51 RAG mutáció következtében
SCID: RAG mutáció következtében granulomák a bőrben, a nyálkahártyákon, és a belső szervekben vírusos fertőzések után súlyos szövődmények, pl. Epstein-Barr-vírus (EBV) társított B-sejtes limfóma N Engl J Med 2008; 358: May 8, 2008

52 SCID: Artemis mutáció miatt Artemis endonukleáz .
Ege M et al. Blood 2005;105:

53 SCID: IL-2R mutáció miatt