A hatóanyaggyártók megfelelőségének igazolása

Az előadások a következő témára: "A hatóanyaggyártók megfelelőségének igazolása"— Előadás másolata:

1 A hatóanyaggyártók megfelelőségének igazolása
Subainé dr. Farkas Veronika GMP szakértő, önálló auditor IIR-Qualified Person aug.30-szept.1. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

2 GMP előírás a kiindulási anyagok beszerzésére
2. GMP előírás a kiindulási anyagok beszerzésére 5.25. A kiindulási anyagokat csak a vásár-landó anyag minőségi előírásait megadva, jóváhagyott gyártóktól, importőröktől és disztribútoroktól szerezzék be, és amennyi-ben lehet, közvetlenül a gyártótól vásárol-janak.(….) Minden kiindulási anyag szállítási lánca legyen ismert és dokumentált(…) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

3 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
Az előadás témakörei 3. 1. Az Európai Gyógyszerkönyvben szereplő hatóanyagok CEP bizonylatának megszerzése és az ezzel kapcsolatos helyszíni GMP inspekciók, 2. A hatóanyaggyártók helyszíni inspektálása és a hatóanyaggyártás GMP megfelelőségét iga-zoló hatósági (export) bizonylat kiadása, 3. A gyógyszer-készítmények gyártóinak fele-lőssége a beszállító auditja és minősítése, 4. Segédanyagok gyártóinak ellenőrzése és bi-zonylatolása. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

4 CEP BIZONYLATÁNAK 1. AZ EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYVBEN SZEREPLŐ HATÓANYAGOK
4. 1. AZ EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYVBEN SZEREPLŐ HATÓANYAGOK CEP BIZONYLATÁNAK MEGSZERZÉSE ÉS AZ EZZEL KAPCSOLATOS HELYSZÍNI GMP INSPEKCIÓK IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

5 Mi a CEP? CEP = European Pharmacopoeia Certificate of Suitability
5. Mi a CEP? CEP = European Pharmacopoeia Certificate of Suitability vagyis Bizonylat, amit az EDQM bocsát ki annak igazolására, hogy az a hatóanyag, amit az ezen bizonylatért folyamodó cég gyárt, megfelel a hatályos Európai Gyógyszerkönyv általános előírásainak és a vegyületre vonatkozó egyedi cikkelynek. Csak olyan vegyület esetén lehet CEP-ért folyamodni, amely szerepel az EP-ben. 2010. március 1-étől a CEP-re vonatkozóan sok előírást módosítottak IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

6 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
6. Mi a célja a CEP-nek? Javítja a gyógyszerhatóanyag gyártójának piaci pozícióját. Megkönnyíti azoknak a gyógyszereknek a törzskönyvezését (forgalmi engedély–MA megszerzését), amelyeknek a gyártásához CEP-pel rendelkező hatóanyagot használnak fel. Élő kapcsolatot biztosít a gyártók és a hatóságok között. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

7 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
Mióta létezik CEP? 7. 1993. júl. 1-én fogadta el az Európa Tanács Közegészség-ügyi Bizottsága azt az egyezményt, amelynek értelmében kibocsátották az AP-CSP (93) 5 sz.határozatot arról, hogy azok a gyártók, amelyeknek a gyógyszerhatóanyagai tel-jesítik az Európai Gyógyszerkönyvi cikkelyek előírásait, megfelelőségi bizonylatot kaphatnak. Eredetileg csak a kémiai eredetű, majd a mikrobiológiai eredetű (fermentálással készülő) anyagokat bizonylatolták. 1999-ben kiterjesztették a TSE (Transmittable Spongi- form Encephalopathy-szivacsos agysorvadás)mentesség igazolására, 2002-ben a növényi eredetű gyógyszerhatóanyagokra, 2006-ban a steril hatóanyagokra. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

8 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
8. Ki bocsátja ki a CEP-et? A CEP-et az EDQM (European Directorate for Quality of Medicines & Healthcare) Certification of Substance Division Strasbourg (Az Európai Gyógyszerminőségi és Egészség-gondozási Igazgatóság (nem hivatalos fordítás) Anyag-bizonylatolási Osztálya/Titkársága) adja meg. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

9 A CEP kibocsátását érintő szervezeti felépítés
9. A CEP kibocsátását érintő szervezeti felépítés Steering Committee (Irányító Bizottság) TAB = Technical Advisory Boards (Szakmai Tanácsadó Testület) Assessors (Értékelő szakemberek) Technical Secretariat/Certification Division (Szakmai Titkárság) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

10 Steering Committee - Irányító Bizottság
10. Steering Committee - Irányító Bizottság Résztvevői: az Európai Gyógyszerkönyv Egyezmény orszá-gaiból (EEA+várományosok) a gyógyszerügyi hatóságok képviselői Feladatai: (3C – konzultál, koordinál, kooperál) -Határoz a CEP-pel kapcsolatban az általános elvi állás-pontról -Felülvizsgálja a TAB (Technical Advisory Board) döntéseit -Irányelveket fogad el -Helyszíni ellenőrzésekre inspekciós programot fogad el -Koordinál a gyógyszerügyi hatóságok képviselői között -Kijelöli a CEP kérvényeket értékelő szakembereket (Assessors) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

11 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
TAB-Technical Advisory Boards-(Szakmai Tanácsadó Testületek) Azokra a szakmai területre, amelyekre az EDQM CEP-et állít ki, felállt egy-egy szakmai bizottság. -Kémiai anyagok -TSE kockázatú anyagok -Növényi eredetű anyagok -Steril készítmények Feladatuk: -Az értékelő szakemberek által felvetett szakmai és tudományos kérdések megválaszolása -Szakmai dokumentumok megszerkesztése -Tanácsadás, ha a CEP-ért folyamodónak szüksége van tanácsra IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

12 Assessors - Értékelő szakemberek
12. Assessors - Értékelő szakemberek Az EDQM által felkért személyek, akik általában az európai gyógyszerügyi hatóságok szakemberei vagy a hivatalos gyógyszervizsgáló laboratóriumok (OMCL-ek) munkatársai. Nevük napra készen megtalálható a List of Assessor-ban) Feladatuk: a CEP kérvényezésére beadott dossziék tartalmának értékelése. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

13 Technical Secretariat/Certification Division Szakmai titkárság
13. Technical Secretariat/Certification Division Szakmai titkárság A Szakmai Titkárság (ill. Bizonylatolási Osztály) (Certification Division) tudományosan felkészült ügyintézők, titkárok és szakemberek csoportja. A Titkárság felelős a bizalmas információkat tartalmazó dossziék befogadásáért, kezeléséért, feldolgozásának megszervezéséért, a bizonylat kiadásáért ill. elutasításáért. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

14 Ki nyújthat be kérvényt CEP-re?
14. CEP-re az anyag gyártója, (vagy ennek a gyár-tónak a hivatalosan felhatalmazott képviselője - ügynöke) nyújthat be kérvényt (Application), mégpedig egy megnevezett és jóváhagyott kapcsolattartó személyen (Contact person-on) keresztül. A folyamodó cég részéről a CEP-pel kapcso-latban minden ügyet a contact person végez. Adatai az EDQM-nél nyilván vannak tartva. Ha a személye megváltozik, akkor a cég köte-les azonnal jelenteni kell az EDQM-nek. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

15 Az EDQM a bizonylatolási adatbázisában
15. Hogyan lehet ellenőrizni, hogy a CEP tulajdonosa valóban érvényes bizonylattal rendelkezik? Az EDQM a bizonylatolási adatbázisában (Certification Database) naponta frissíti a ki- adott bizonylatok adatait, megadva az anyag nevét, a teljes CEP számát, a kibocsátás dátu-mát, a CEP státuszát (érvényes, felfüggesz-tett, visszavont) és a típusát (kémiai anyag, TSE kockázatú, növényi eredetű, ill. steril anyag). IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

16 Mit tartalmaz az Európa Tanács határozata
(Resolution AP-CSP(07)1) a CEP eljárásról? 16. Bevezetés – Mi a CEP lényege Érvényességi terület – Milyen típusú anyagokra kérhető CEP A bizonylat birtokosa – Ki kérvényezhet CEP-et A bizonylat megszerzésének eljárása: - A dosszié beadása - A dosszié befogadása - Az értékelő szakemberek kijelölése - Az értékelő szakemberek jelentése (A,B,C riport) - Értékelés - Végső következtetés - A határozat kihirdetése - A bizonylat kiadását követő intézkedések IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

17 AP-CSP(07)1) Határozat - Bevezetés
17. AP-CSP(07)1) Határozat - Bevezetés Az a hatóanyaggyártó kapja meg valamely termé-kére a CEP-et, amely bizonyítani tudja, hogy annak az általa gyártott anyagnak, amelyre vonatkozóan CEP-ért folyamodott, a minősége megfelel az Európai Gyógyszerkönyv által megkövetelt minőségnek, ha az EP aktuális cikkelyében leírt vizsgálatokat alkalmazza, ill. az általános rész előírásait betartja. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

18 AP-CSP(07)1) Határozat- Érvényességi terület
18. Az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság döntése alapján azokra az anyagokra kérvényezhető CEP, amelyek (Ipari) gyártással vagy extrakcióval készült szerves vagy szervetlen vegyületek, - Mikrobiológiai fermentálással, de nem gén-módosított mikroorganizmusokkal készült anya-gok, - Olyan anyagok, amelyek magukban hordoz-hatják a TSE fertőzés veszélyét. - Steril hatóanyagok IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

19 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
19. AP-CSP(07)1) Határozat – A bizonylat birtokosa CEP bizonylatot a gyógyszeranyag gyár-tója, vagy speciális esetben a gyógyszer-anyag gyártója által hivatalos szerződéssel megbízott ügynök kaphat. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

20 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
AP-CSP(07)1)Határozat–A bizonylat megszerzésének eljárása A dosszié beadása: - Elektronikus úton : a PA/PH/CEP(09)108 1R „Guidance for Submission of Electronic Applications for Certificates of Suitability (CEP)” Revised process útmutató alapján adható be. -Háromféle elektronikus beadási forma van megadva: eCTD, NeeS (Non eCTD electronic Submission) és PDF formátum -A beadás módja: CD ROM vagy DVD (nem kell kinyomtatva is) - Papírformátum (ebben az esetben nem kell ugyanezt elektroni-kus módon is beadni) Mellékelni kell: Quality Overall Summary-t (QOS-t) kitöltve, ami egy részletes kérdőív - Nyilatkozatot arról, hogy a terméket milyen GMP (vagy egyéb minőségügyi rendszer - ISO, HACCP-Hazard Analysis and critical control points – veszélyelemzés és kritikus ellenőrző pontok) szerint gyártják 20. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

21 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
21. AP-CSP(07)1)Határozat–A bizonylat megszerzésének eljárása A beadvány elfogadásának visszaigazolása Miután a Bizonylatolási Titkárság (Technical Secret- ariat) ellenőrizte, hogy a beadványhoz minden formai (adminisztratív) kellék megvan, - 7 napon belül küld egy elfogadási vagy elutasítási elismervényt a bizonylatért folyamodónak, - 4 hónap áll rendelkezésére a két értékelő szakértő kijelölésére és hogy azok az értékelést elvégezzék, - 1 hónapon belül kell kialakítani a végső állásfog-lalást, és ha minden megfelel, és a bizonylatot meg-adni. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

22 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
22. AP-CSP(07)1)Határozat–A bizonylat megszerzésének eljárása Az értékelő szakértők (assessors) kijelölése - A Bizonylatolási Titkárság (Technical Secretariat) minden egyes dosszié értékelésére két értékelő szak-értőt (Assessor) jelöl ki az értékelendő dosszié típusa és a szakértő szakmai felkészültsége szerint abból a listából, (List of Assessors –Mrs A. CSEH-PALOS -H) amit az Irányító Bizottság (Steering Committee) hagyott jóvá, és amit az EDQM honlapján felújítva időről időre közzé tesznek. - Az értékelő szakembereknek titoktartási nyilatko-zatot kell aláírniuk. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

23 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
AP-CSP(07)1)Határozat–A bizonylat megszerzésének eljárása 23. Az értékelői jelentés Az értékelés befejezése után az értékelő szakértők jelentést írnak, ami három lehetőséget tartalmaz: Report A (Bizalmas jelentés – Confidential report) A beadott adatok részletes bírálata. Ez a jelentés a törzskönyvező hatóságok számára akkor adható ki, ha a törzskönyvezendő terméknek a gyártója a (ható)anyagot attól a (ható)-anyag-gyártótól veszi, amelyik az adott CEP-et megkapta (vagy nem). A bizalmas jelentés kiadásáról a hatóanyaggyártót értesíteni kell. Report B. Ha az értékelendő anyaghoz az EP cikkely nem ad meg elegendő vizsgálati szempontot, az értékelők kérik a cikkely felül-vizsgálatát. (Request for revision of the monograph) Report C. Megjegyzések az inspektorok számára (Comments for the inspectors) Információk vagy különleges kívánságok a helyszíni GMP inspekciók elvégzésére. (Pl. nem EU GMP-re hivatkozik a gyártó.) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

24 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
24. AP-CSP(07)1)Határozat–A bizonylat megszerzésének eljárása Az értékelés (Assessment) Az értékelő szakértők a Bizonylatolási Titkárság (Certification/Technical Secretariate) közremű-ködésével végzik el az értékelést. Ha az értékeléskor kétségek merülnek föl, akkor a Szakmai Tanácsadó Testülettel (Technical Advis-ory Board – TAB-bal) konzultálnak. Szükség lehet toxikológiai tanácsadásra vagy a minta laboratóriumi vizsgálatára. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

25 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
25. AP-CSP(07)1)Határozat–A bizonylat megszerzésének eljárása Végső következtetés (Conclusion) Négyféle végkövetkeztetés születhet. 1. Az anyag minősége a gyógyszerkönyvi cikkely alapján ellenőrizhető, ill. az anyag a TSE kocká-zatú anyagokra vonatkozó követelményeknek (is) megfelel. (Monograph: Products with risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathies) CEP kiadható. Ha olyan szennyezést találtak, amelyet a gyógyszerkönyvi cikkely tökéletesítéséhez meg kellene nevezni, de ez érinti a gyártási eljárás titkosságát, a gyártóval egyetértésben intézkedéseket kell tenni az információ bizalmas kezelésére. A CEP-ben azonban meg kell nevezni ezeket a szennyezéseket is. Azokat az ismert és ellenőrzött szennyeződéseket, amelyek nem utalnak saját eljárásra, a cikkely soron következő felülvizsgálatakor a gyártó egyetértésével be lehet építeni a cikkelybe. Addig a bizonylatban vannak megemlítve. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

26 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
26. AP-CSP(07)1)Határozat–A bizonylat megszerzésének eljárása Végső következtetés (Conclusion) 2. Az anyag minőségének az ellenőrzésére a cikkely nem teljesen alkalmas, azonban a benyújtott adatok (új, validált analitikai módszer és/vagy kiegészítő vizsgálatok) alapján garantálható, hogy a (ható)-anyag megfelelően van ellenőrizve. (Pl: orvosi gázok) CEP kiadható. A bizonylatban (CEP-ben) a kiegészítő vizsgálatok teljes szövegét, és a megnevezett szennyezések nevét, valamint azok határértékeit meg kell adni. A gyártó egyetértésével a Bizonylatolási Titkárság (Secretariat) felkéri a Ph.Eur. ezzel foglalkozó szakértői csoportját, hogy kezdeményezze a cikkely felülvizsgálatát. A gyártási eljárással kapcsolatos titkossági szempontok azonosak az 1.pont szempontjaival. Mj. Ez a könnyítés TSE kockázat értékelésekor nem alkalmazható. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

27 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
27. AP-CSP(07)1)Határozat–A bizonylat megszerzésének eljárása Végső következtetés (Conclusion) 3. A benyújtott adatok elégtelenek, és nem lehet végső következtetést levonni. A Bizonylatolási Titkárság (Secretariat) bekéri a hiányzó adatokat a gyártási eljárásra, az anyag forrására, a kiindulási anyagokra, a kiegészítő vizsgálati módszerekre és a validálási eljárásokra stb. vonatkozóan. Ezután a benyújtott kiegészítő adatokat az értékelő szakértők 12 héten belül bírálják el. CEP vagy kiadható vagy nem (végkövetkeztetés a négy közül valamelyik) CEP addig nem adható ki, amíg minden hiányzó adat meg nem érkezett. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

28 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
28. AP-CSP(07)1)Határozat–A bizonylat megszerzésének eljárása Végső következtetés (Conclusion) 4. Az anyag minősége a gyógyszerkönyvi cikkely alapján nem ellenőrizhető, és a szennyezések vizsgálati módjáról, és/vagy a TSE kockázat értékeléséről nem lehetett a gyár-tóval közös nevezőre jutni. A benyújtott információk (esetenként többszöri felszólításra) sem felelnek meg az érvényes követelményeknek.  CEP nem adható ki. - A nemleges határozat jogerőre emelkedése előtt a gyártó lehetősé-get kaphat arra, hogy álláspontját az illetékes bizottság előtt kifejtse. - Az Európai Gyógyszerkönyv Egyezmény tagországainak törzsköny-vező hatóságait titoktartás mellett azonnal informálják a nemleges határozatról. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

29 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
29. AP-CSP(07)1)Határozat–A bizonylat megszerzésének eljárása A döntés közzé tétele A Bizonylatolási Titkárság (Secretariat) az értékelő szakértők által (vagy, ha szükséges volt, az illetékes Szakmai Tanácsadó Testület (TAB) bevonásával) kialakított végső döntést négy héten belül közzé teszi. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

30 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
A bizonylat (CEP) kiadását követő intézkedések I. 30. Érvénytelenné válik a bizonylat: Ha a bizonylat birtokosa elmulasztja bejelenteni az EDQM Bizonylati Titkárságnak (Certification Secretariat), hogy a dosszié értékelése óta történt valamilyen változás, ami miatt a dossziét újra kell értékelni és ezért a CEP-et újra kell érvényesíteni. - A bejelentendő változás lehet adminisztratív vagy szakmai, és így lehet, hogy befolyásolja, de az is lehet, hogy nem befolyásolja a (ható)anyag minőségét, biztonságát ill. hatékonyságát. Attól függően, hogy a változás milyen mértékben befolyásolja az anyag minőségét, biztonságát vagy hatékonyságát, ill. a TSE koc-kázatát vagy sterilitását, a változás kategóriája lehet: -Bejelentés (Notification) -Kis változás (Minor change) -Nagy változás (Major change) Benyújtás: PA/PH/EXP.CEP/T (04) 18, 2R Procedures for management of revisions /renewals of certificates of suitability to the European Pharmacopoeia monographs. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

31 A bizonylat (CEP) kiadását követő intézkedések II
31. A bizonylat (CEP) kiadását követő intézkedések II Érvénytelenné válik a bizonylat: 2. Ha a bizonylat birtokosa elmulasztja a dossziét öt évenként a bizonylattal (CEP-pel) együtt újraérvényesí- tésre beadni a Bizonylatolási Titkárságnak (Secretariat-nek), és elmulasztja azt az igazolást mellékelni, amely szerint a CEP megszerzése óta az anyag minőségére, biztonságára és hatékonyságára vonatkozóan nem történt változás. (Azonban, ha a CEP tulajdonosa a felújítási kérelmet szabályszerűen intézi, akkor a megújított CEP korlátozás nélkül érvényes azokra feltételekre, amelyekre kiadták.) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

32 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
32. A bizonylat (CEP) kiadását követő intézkedések III Érvénytelenné válik a bizonylat: 3. Ha az a gyógyszerkönyvi cikkely, amelyre a CEP vonatkozott, megváltozott, és a bizonylat birtokosa elmulasztja bizonyítani, hogy a (ható)anyaga a fel-újított cikkely előírásainak is megfelel. -Ha a bizonylat birtokosa bizonyítja az új cikkelynek való megfelelést, azt a Titkárság vagy elfogadja, és a bizonylat birtokosának küld egy felülvizsgált bizony-latot, vagy felkéri őt, hogy a dossziét újítsa fel a meg-változott cikkely szerint. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

33 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
33. A bizonylat (CEP) kiadását követő intézkedések IV Érvénytelenné válhat a bizonylat: 4. Ha az egészségügyre vonatkozóan a jogi elő-írások megváltoznak, és szakmai és tudományos fejlődés megy végbe ezen a területen. - A Bizonylatolási Titkárság néz annak utána, hogy megfelel-e az anyag az új követelményeknek. Ha nem felel meg, a bizonylatot felfüggesztik. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

34 A bizonylat (CEP) kiadását követő intézkedések V
34. A bizonylat (CEP) kiadását követő intézkedések V Az EDQM a CEP-et az illetékes bizottság javaslatára felfüggesztheti: - Ha a CEP az előző 1-4 pontokban leírtak miatt érvénytelen-né válik, Ha a helyszíni inspekció alapján major (jelentős) vagy kritikus hibákat tártak fel. A bizonylat tulajdonosát erről a határozatról hivatalos levélben értesí-tik, felsorolva a döntés okait, és azokat a feltételeket, amelyek mellett a CEP visszaszerezhető. A bizonylat tulajdonosa lehetőséget kaphat az illetékes bizottságtól, hogy az álláspontját megvédje. Az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság tagállamainak törzskönyvező hatóságai titoktartási kötelezettség mellett értesítést kapnak a felfüg-gesztést kimondó határozatról. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

35 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
35. A bizonylat (CEP) kiadását követő intézkedések VI A CEP visszavonása 1. A CEP birtokosának kérésére 2. EDQM döntésére, mert A gyártó nem mutatott hajlandóságot az inspektor fogadására A gyártó ideiglenesen nem tud a GMP előírások szerint dolgozni Az inspekció negatív tapasztalatai miatt A cég a CEP felfüggesztése után nem teljesítette a megújításhoz szükséges adatok beadását A visszavonások megjelennek az EDQM honlapján IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

36 A CEP engedélyezésével kapcsolatos legfontosabb dokumentumok
36. Resolution AP-CSP (07) 1 Certification of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia (revised version) PA/PH/CEP (04) 1 4R Content of the dossier for chemical purity and microbiological quality PA/PH/CEP (06)2 Content of the dossier for substance for the TSE risk assessment PA/PH/CEP 026 Content of the dossier for herbal drugs and herbal drug preparations quality evaluation PA/PH/EXP.CEP/T (06) 13,1R Certificates of suitability for sterile active substances. PA/PH/CEP (09) 10, 1R Guidance for submission of electronic application for Certificates of suitability(CEPs) Revised process PA/PH/CEP (09) 109, 1R Explanatory note: updated EDQM procedures related to paper and electronic submission for CEP applications PA/PH/EXP.CEP/T (04) 18,2R Procedures for management of revisions/renewals of certificates of suitability to the European Pharmacopoeia monographs. PA/PH/CEP (04)2, 4R Guideline on requirements for revision/renewal of Certificates of Suitability to the European Pharmacopoeia monographs PA/PH/CEP (08) 17,R1 Suspension or cancellation of a certificate of suitability PA/PH/CEP (09) 141 New procedure for assessment of „sister files” Application form-Request for new certificate of suitability Application form-Request for revision or renewal of certificate of suitability Template for Quality Overall Summary to be submitted for certification applications Ref:PA/PH/CEP(04) 1 Registration fees IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

37 Az EDQM inspekciós programja I.
37. Az EDQM inspekciós programja I. Ha a dosszié értékelői úgy ítélik meg, hogy a CEP-ért folyamodó cég önbevallása a cég GMP helyze-téről hiányos, vagy a cég nem az EU GMP szerint alakította ki a minőségügyi szempontjait, a dosszié értékelését követően helyszíni ellenőrzést – inspek-ciót – javasolnak. Az EDQM nevében ellenőrző inspektorok általá-ban gyógyszerhatóanyagok gyártásának az ellenőr-zését végzik, de sor kerülhet különösen kritikus segédanyagokra is, ha azok a gyógyszerkönyvben szerepelnek. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

38 Az EDQM inspekciós programja II.
38. Az EDQM inspekciós programjának az a célja, hogy helyszíni ellenőrzéssel is bizonyítsa, hogy a CEP megszerzését kérvényező gyártó (vagy nagykereske-dő) tevékenységének helyszíne megfelel: - az érvényes GMP előírásoknak és - a CEP-et kérvényező (ill. felújított) dosszié tartal-mának. Az EDQM az éves inspekciós programjának kiala-kításakor az éppen érvényes Eu GMP-t és az EM(E)A /EU ajánlását figyelembe veszi. (EMEA/INSP/GMP/3351/03/Rev 5 Compiation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Informations) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

39 Az EDQM inspekciós programja III.
39. -Az inspekciókat az EDQM inspekciós programjának keretében, az EDQM koordinálásával végzik. -Az EDQM inspektorok nem állnak az EDQM alkalmazá-sában, hanem elsősorban az Európai Unió (EU) ill. az Európai Gazdasági Térség (EEA) és az MRA (Mutual Recognition Agreement) országok (Kanada, Ausztrália, Új Zéland, Svájc) hivatalos inspektoraiból kerülnek kiválasz-tásra az adott hatóanyag(ok) ellenőrzésére. -Többnyire több inspektor vesz részt az ellenőrzésen. -Az Európán kívüli országokban végzett inspekciókkor általában helyi inspektor is csatlakozik a csoporthoz. -Kínában folytatott ellenőrzéseken hivatalos tolmács is jelen van az inspekciókon. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

40 Az EDQM inspekciós programja IV.
40. -Ha a helyszíni ellenőrzés (inspekció) végkövetkeztetése kedvező, akkor az EDQM az anyag CEP-jét egy GMP megfelelőséget igazo- ló tanúsítvánnyal együtt bocsátja ki. -Ha az inspekció kritikus vagy jelentős hibákat tárt fel, akkor az EDQM az adott (ható)anyagra vonatkozó CEP-et valószínűleg felfüggeszti. -A felfüggesztés tényét közzéteszi a honlapján, és minden érintett hatóságot késedelem nélkül értesít erről a döntésről, hogy azok meg tudják tenni a szükséges intézkedéseket azoknak a gyógyszerkészítmé-nyeknek a forgalomba hozatali engedélyét érintően, amelyeknek a (ható)anyagát az a gyártó gyártja, amelynek a CEP-jét felfüggesztették. -A CEP tulajdonosának kötelező minden vásárlóját értesíteni a felfüggesztésről. -A felfüggesztés akkor ér véget, ha a gyártó megtette a javító intézkedést, és az EDQM a GMP megfelelőséget ismételt inspekcióval igazolta. -A felfüggesztés után a cégnek két év áll rendelkezésére a javításokhoz. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

41 Felfüggesztett CEP-ek 2010.
41. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

42 A dossziék be nem fogadásának okai
42. A dossziék be nem fogadásának okai Adminisztratív (formai) okok: A kérvény formulája hiányzott, A gyártással (GMP) kapcsolatos kijelentések hiányoztak, A minta hiányzott, A QOS (Quality Overall Summary) hiányzott. Szakmai okok: -Két párhuzamos gyártási eljárás volt megadva, -Az adatok dokumentálása tökéletlen volt, -I. osztályba tartozó oldószereket használtak, -Nem az érvényes Ph.Eur.-ra hivatkoztak, -A rokonvegyületeket vékonyréteg kromatográfiával, (nem HPLC-vel) vizsgálták. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

43 A specifikációja minden reagensnek, oldószernek és a víznek
A tíz legjellemzőbb hiba 2005. 43. 1. Nem volt megadva: A megnevezett kiindulási anyagok szintézisútja, szennyezésprofilja (rokonvegyületek, reagensek, oldószerek, katalizátorok) és a végtermékbe átvihető szennyezések 2. Nem volt megadva: A specifikációja minden reagensnek, oldószernek és a víznek 3. Nem volt megadva: A kiindulási anyagok szennyezés- és oldószer-tartalmának az elfogadható határértéke IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

44 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
A tíz legjellemzőbb hiba 2005. 44. 4. Nem volt megadva: a. A gyártási eljárás minden lépésének a részletes lírása: kiindulási anyagok, reagensek, oldószerek pontos mennyisége és a működő paraméterek, b. A szennyezések határértékei nem voltak össz-hangban az anyag cikkelyével és a 2034-es általá-nos, (a nem specifikus szennyezésekre) vonatkozó cikkellyel. 5.Nem volt: Validált módszerrel alátámasztva, hogy a felhasz-nált oldószereket eltávolították, ill. határérték alá szorították. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

45 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
45. A tíz legjellemzőbb hiba 2005. 6. Nem volt megadva: A maximális/tipikus gyártástétel mennyisége A referencia standardok jellemzői 7. Nem volt megadva: Hogy a végtermékből eltávolították a katalizáto-rokat és az alkilezéshez használt anyagokat 8. Hiányzott: A szennyezésprofilt igazoló kromatogram IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

46 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
46. A tíz legjellemzőbb hiba 2005. 9. Nem volt megadva: a. A szennyezések eredetének részletes magyarázata és a talált határértékekre vonatkozó limitek. b. A három legyártott tétel sarzsmérete és a gyártás dátuma 10. Nem volt megadva: Az anyag előtörténete IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

47 A tíz legjellemzőbb hiba 2009. okt.-dec. (108 beadvány)
47. A tíz legjellemzőbb hiba okt.-dec. (108 beadvány) 1. A szintézis kiindulási anyagaként csak az utolsó lépés intermedierjét adják meg. (Ez a GMP adatszolgáltatásban elfogadható, de a szennyezések eredete szempontjából nem.) 2. Hiányzik a kulcsfontosságú kiinduló anyagokból és inter- medierekből a végtermékbe átvihető rokonvegyületek, oldó- szerek és katalizátorok részletes tárgyalása. 3. Hiányzik az első osztályba tartozó (kerülendő) oldószerek szennyezés-mennyiségének megadása a gyártási folyamat végfázisában alkalmazott oldószerekben. (ref.: CPMP/ICH/283/95és CPMP/VICH/509/99) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

48 A tíz legjellemzőbb hiba 2009. okt.-dec. II.
48. A tíz legjellemzőbb hiba okt.-dec. II. 4. Nem igazolták azoknak az anyagoknak a genotoxikus hatását, amelyeknek a gyártási eljárását Európában még nem hagyták jóvá. (Ref: EMEA/CHMP/QWP/251344/206) 5. Amikor a végterméket több jóváhagyott beszállítótól vásá-rolt kiindulási anyagból gyárthatják, nem igazolták validált gyártási eljárással a végtermék azonos szennyezés-profilját. 6. Sok esetben hiányzik a deklarált kiindulási anyagokra vo-natkozóan az ismert és nem ismert rokonvegyületeknek, reagenseknek, oldószereknek és katalizátoroknak az elfogad-hatósági határértéke. 7. Ha a szennyezéseket nem a Ph.Eur. vizsgálati módszeré-vel, hanem házi eljárással ellenőrzik, nem volt megadva, hogy a Ph.Eur. módszerrel is azonos eredményt kapnak. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

49 A tíz legjellemzőbb hiba 2009. okt.-dec. II.
49. A tíz legjellemzőbb hiba okt.-dec. II. 8. Nem volt megadva az elsődleges és másodlagos csomagolásra alkalmazott tartály zárásási mechaniz-musa és az elsődleges plasztik csomagolóanyagra vonatkozóan, hogy megfelel a CPMP/QWP/4359/03 és az EMEA/CVMP/205/04 előírásoknak. 9. Több esetben nem volt megadva az ismeretlen szeny-nyező határértéke akkor, amikor a vegyület gyógyszer-könyvi cikkelyében megadott szennyezés határértéket felülírja a 2034-es általános cikkely. 10. Újra hasznosított oldószerek esetében a regenerálási eljárás nem volt megadva. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

50 EDQM inspekciók Európában és Európán kívül I
50. EDQM inspekciók Európában és Európán kívül I A Gyártási engedély birtokosának felelősége: -Biztosítani, hogy a gyártás az EU GMP Part II. szerint történjen, -Ha CEP-ért folyamodik, ki kell jelentenie, hogy fogadja az EDQM inspekcióját, -Ha nem nyilvánítja ki a készségét az inspekció fogadására, a CEP visszavonható. A forgalmi engedély birtokos Q.P.-jának kell deklarálni, hogy a gyártás az érvényes GMP szerint folyik, IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

51 EDQM inspekciók Európában és Európán kívül II
51. EDQM inspekciók Európában és Európán kívül II Cél: - Ellenőrizni, hogy a beadott CEP dossziéban megadott GMP deklaráció megfelel-e a valóságnak - Teljesülnek-e a GMP Part II. előírásai Steril termék esetében teljesülnek-e az EU GMP 1. Függelék követelményei IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

52 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
52. EDQM inspekciók Európában és Európán kívül III Az inspekció az ICH Q7 = EU GMP Part II. szerint folyik: Minőség irányítás, Személyzet, Épületek/Berende-zések, Gyártó berendezések, Dokumentumok, Anyagkezelés, Gyártás és Gyártásközi ellenőrzés, Csomagolás/Címkézés, Minőségellenőrző laboratórium, Validálás/Kvalifi-kálás, Változáskövetés, Visszautasítás, Anyagok újrahasználása, Panaszok, Visszahívás IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

53 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
53. Hogyan készül el az EDQM éves inspekciós programja? -Az EDQM az inspekciós program éves tervét a tag- államok hatóságai között véleményezésre körözi, -Ezt átadja az EMA (European Medicine Agency) inspektori munkacsoportjának megtárgyalásra, -A programot az EDQM Bizonylatolási Osztálya (Certification Division’s Steering Committee) hagyja jóvá, - Végül a programot elküldik a tagállamok ható-ságainak. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

54 - Gyártók, Szerződéses gyártók, - Ügynökök, Brókerek, Kereskedők,
54. Milyen cégeknél végeznek ellenőrzést az EDQM inspektorai? - Gyártók, Szerződéses gyártók, - Ügynökök, Brókerek, Kereskedők, - Nagykereskedők, Átcsomagolók, Átcímkézők, - Sejtkultúrákkal/fermentációval készülő ható-anyagok gyártóinál, - Klinikai vizsgálatokhoz készülő hatóanyagok gyártóinál. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

55 Az inspektálandó helyszínek kiválasztása
55. Az inspektálandó helyszínek kiválasztása - A CEP dossziét értékelő szakemberek (Assessors) kérésének megfelelően, - Elsőbbsége van a steril hatóanyagoknak, és ha a gyártóhelyre környezeti előírások vonatkoz-nak, (szigorú tisztasági fokozatok) Adatbázis bevonása alapján, Minél nagyobb a gyártás kockázata, annál hama-rabb kerül sorra. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

56 A inspekciót megelőző kérdések
56. A inspekciót megelőző kérdések - A cég korábbi inspekciói és auditjai, - Az ellenőrzendő anyag éves gyártási mennyi-sége, - Terveznek-e üzembezárást, - Egyéb, az anyagra vonatkozó kérdések. A válaszok alapján dönt az EDQM arról, hogy az inspekcióra még abban az évben sor kerül-e. Ha a válaszok nem megfelelőek, vagy a cég fontos adatokat eltitkol, akkor ez azonnali inspekciót vonhat maga után. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

57 Az inspekció bejelentése
57. Az EDQM a bejelentést express postai úton és -en is elküldi a cégnek. A levélben megadja: - Az ellenőrzés pontos dátumát, Az ellenőrzendő anyag nevét. Általában egy anyagot ellenőriznek. Amennyiben a cég a bejelentett időpontban nem kívánja az inspekciót fogadni, akkor az EDQM ezt visszautasításként kezeli, és visszavonja az ellenőrizendő anyagra vonatkozó CEP-et, ill. új kérvény esetén lezárja a dossziét. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

58 Az inspekciót megelőző egyéb intézkedések
58. Az inspekciót megelőző egyéb intézkedések - Az EDQM értesíti a helyi inspektorátust az inspekció helyéről és időpontjáról, - Jó néven veszi, ha a helyi inspektorok megfigyelőként részt vesznek az inspekción, - A cégnek az inspekció előtt egy héttel megküldi az inspekció menetrendjét. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

59 Az ellenőrzendő cég feladatai az inspekció előtt
59. Az ellenőrzendő cég feladatai az inspekció előtt - Az SMF (Site Master File) ill. az EDQM által küldött kérdőív visszaküldése kitöltve. - A kérdőívet a cég felkészült szakembereinek kell kitölteniük, és a minőségbiztosítónak kell ellenő-riznie és jóváhagynia. Ez képezi az inspekció alapját. - Meghívó levél küldése vízum kérvényhez, Szállás és helyi közlekedés megszervezése, Az inspekció díjának kifizetése: ha az inspekciót az EDQM kezdeményezi, 5000€, ha a cég kezde-ményezi, 9000€. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

60 Az inspekciót követő intézkedések
60. Az inspekciót követő intézkedések - Az EDQM az inspekció elvégzése után hat héten belül küldi el az inspektori jelentést. - A cégnek a jelentés kézhezvételétől számított egy hónapon belül kell válaszolnia a jelentésre. - Az inspekciós jelentés kézhezvétele előtt készített választ nem fogadja el az EDQM. A választ alá kell támasztani dokumentumokkal és az elvégzett intézkedések igazolásával. A válaszban csak az legyen leírva, amit valóban elvégeztek. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

61 Az inspekció végeredménye
61. Az inspekció végeredménye Az inspekció eredményeként a cég lehet: Megfelelő Határeset Nem megfelelő - A határeset állapot azt jelenti, hogy a javító-intézkedések elvégzése után dől el, hogy a céget megfelelőnek vagy nem megfelelőnek minősítik. - A megfelelőnek minősített cégeket 2-5 éven belül újra ellenőrizhetik az inspektorok, attól függően, hogy eredetileg hány és milyen súlyos hibát találtak. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

62 Intézkedések pozitív kimenetelű inspekció esetén
62. Intézkedések pozitív kimenetelű inspekció esetén Amennyiben – - Az értékelő szakemberek a CEP-re benyújtott dossziét megfelelőnek ítélték, és - Az inspekció pozitív eredménnyel zárult, akkor az EDQM által kibocsátott CEP mellé egy GMP megfelelőséget bizonyító nyilatkozat is kerül, amit az az EEA inspektorátus bocsát ki, amelyik az inspekciót végezte. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

63 Intézkedések elmarasztaló végkövetkeztetés esetén
63. Amennyiben az inspekció kritikus vagy jelentős hibákat tár fel, vagy a dosszié értékelésekor jelentős eltéréseket tapasztaltak: - A már korábban kiadott CEP-et felfüggesztik 2évre, - Az újonnan beadott CEP kérvényt törlik. -A felfüggesztést az EDQM ad hoc bizottsága hitelesíti, -A felfüggesztésről informálják a Ph.Eur. tagállamait, az EMA-t, az Európai Bizottságot és a helyi inspektorátust, -Az információt közzé teszik az EDQM honlapján, - Értesítik erről A CEP tulajdonosát és a gyártót, -A gyártónak értesítenie kell a vásárlóit, -Ha a gyártó két éven belül megfelelő intézkedéseket tesz, ismé-telt inspekciót kérhet, de ha akkor sem felel meg, a CEP-et vég-legesen megvonják. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

64 Az inspekciók folyamán talált fő hibák 2008.
64. Az inspekciók folyamán talált fő hibák 2008. A minőséggel kapcsolatos kifogások: Folyamatvalidálás, berendezések kvalifikálá-sa, az éves termék minőség értékelés, válto-záskövetés Gyártókészülékekkel, épületekkel és ellátó berendezésekkel kapcsolatos kifogások: Tisztaság, tisztítás, karbantartás Anyagkezelés: Nyomon követhetőség, kulcs kiindulási anya-gok szállítóinak jóváhagyása, raktározás IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

65 Az API gyártók inspektálásának szükségessége
65. Az API gyártók inspektálásának szükségessége - A helyszíni ellenőrzés a legbiztosabb eszköz a gyártó megfelelőségének igazolására, és a gyógyszerbiztonság javítására. - Az API gyártóknak erőfeszítéseket kell ten-niük, hogy a GMP előírásainak megfeleljenek. - A gyógyszergyáraknak nagyobb súlyt kell fektetniük a hatóanyagaik és kritikus segéd-anyagaik beszállítóinak GMP megfelelőségére. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

66 Az EDQM inspekciók száma évenként 1999 és 2009 között
66. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

67 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
67. Az EDQM inspekciók helyszíneinek megoszlása 2004 és 2008 között IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

68 Az EDQM inspekciók földrajzi megoszlása 2009-ben
68. Az EDQM inspekciók földrajzi megoszlása 2009-ben IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

69 Az EDQM inspekciók: GMP hiányosságok aránya 2008-ban
69. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

70 HELYSZÍNI INSPEKTÁLÁSA A GYÓGYSZERTÖRZSKÖNYVEZÉSHEZ KAPCSOLÓDÓAN,
70. 2. A HATÓANYAGGYÁRTÓK HELYSZÍNI INSPEKTÁLÁSA A GYÓGYSZERTÖRZSKÖNYVEZÉSHEZ KAPCSOLÓDÓAN, ÉS A HATÓANYAGGYÁRTÁS GMP MEGFELELŐSÉGÉT IGAZOLÓ HATÓSÁGI (EXPORT) BIZONYLAT KIADÁSA IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

71 Gyógyszerhatóanyag gyártók helyszíni inspektálása I.
71. Gyógyszerhatóanyag gyártók helyszíni inspektálása I. Az OGYI (GYEMSZI), mint a gyógyszergyártás felügyeletéért Magyarországon felelős hatóság, inspekciók során győződik meg arról, hogy a gyógyszer gyártása megfelel-e a forgalom-ba hozatali engedélyben rögzítetteknek és a GMP elveknek. - Ha egy cég Magyarországon gyógyszerhatóanyag- vagy gyógyszerkészítmény gyártási engedély kérelmet nyújt be az OGYI-hoz, a gyártóhely gyártási engedélyének a kiadási feltétele, hogy az OGYI inspektorátusa által végzett helyszíni inspekció sikeres legyen. - Az engedély kiadását követően az OGYI az engedéllyel rendelkező helyeken rendszeresen végez GMP inspekciót, hogy megállapítsa, hogy az engedély feltételei fennállnak-e. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

72 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
72. Gyógyszerhatóanyag gyártók helyszíni inspektálása II. Az OGYI (GYEMSZI) inspektorai az EDQM és az EMA felkérésére külföldön is végez(het)nek helyszíni hatóanyag gyártásellenőrzéseket CEP megadásához vagy, ha az OGYI egy törzskönyvezés referens hatósága. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

73 Hatóanyaggyártás - GMP bizonylat I.
73. Hatóanyaggyártás - GMP bizonylat I. Az OGYI (GYEMSZI) a gyártási engedély meglétét kérésre külföldre is igazolja az alábbi formula alapján: „Certificate of GMP Compliance (Active Substance Manufacturer)” (Part I és Part II) (Ez a bizonylat a 2001/83/EC Direktíva 47. cikkelyén alapulva és a WHO GMP előírásait figyelembe véve igazolja a hatóanyag megfelelőségét.) Ezzel az OGYI egyrészt a gyártási engedély feltétel nélküli meglétét, másrészt azt igazolja, hogy az enge-dély milyen hatóanyagra vonatkozik, valamint, hogy mikor volt a legutóbbi megfelelő eredménnyel záródó inspekció időpontja. (3 évnél nem lehet korábbi) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

74 Hatóanyaggyártás - GMP bizonylat II:
74. Miért, kik és mire kérnek GMP megfelelőség igazolást? - A partner hatóságok az OGYI-tól:  általában egy gyógyszer törzskönyvezésekor, a törzskönyvezendő termék hatóanyagának a gyártójára vonatkozóan kérik a gyógyszerhatóanyagot gyártó cég érvényes gyártási engedélyének GMP igazolását. A magyarországi gyárak az OGYI-tól:  általában egy általuk gyártott, megnevezett ható-anyag exportjához,  vagy egy általuk törzskönyvezésre benyújtott készítmény hatóanyaggyártójára vonatkozóan kérik. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

75 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
75. Az OGYI (GYEMSZI) által egy hatóanyag gyártására kiadott GMP bizonylat formanyomtatványa Kitöltendő: A vásárló ország neve Part 1: -Gyártó neve -Gyártó címe -Az inspekció dátuma Part 2: -Az igazolt hatóanyag neve -A bizonylat érvényességére/ visszavonására vonatkozó megj. -Aláírás                                     IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

76 3. A GYÓGYSZER(KÉSZÍTMÉNY) GYÁRTÓ CÉG
76. 3. A GYÓGYSZER(KÉSZÍTMÉNY) GYÁRTÓ CÉG FELELŐSSÉGE A VÁSÁROLT ANYAGOK MINŐSÉGÉÉRT IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

77 GMP előírásai a hatóanyag-vásárlóra
77. GMP előírásai a hatóanyag-vásárlóra GMP Chapter 1 Quality Management System Draft): Végső soron a gyógyszergyártó cég felelős (…..) a vásárolt anyagok minőségéért, (…) a megfelelő beszállítók kiválogatásáért, és hogy az anyag jól meghatározott beszállítói láncon keresztül érkezzen meg a vásárlóhoz (…..) feladata a beszállító auditja, az anyag értékelése, a beszállító minősítése. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

78 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
78. Gyártási engedély birtokosának kötelezettsége a hatóanyaggyártók auditálására In October 2005 the EMEA published a “Questions and Answers” page about the new requirements for APIs to be made in accordance with GMP on its website (see The answer regarding the acceptance of Regulatory Authority inspections was as follows: ”Manufacturing authorisation holders sometimes confuse the role of inspectorates with their own obligations but nevertheless, when inspection reports or GMP certificates issued by EEA, MRA partners or other recognised authorities are available, these can provide useful information to manufacturing authorisation holders. However, these alone cannot fulfil the statutory obligations of the manufacturing authorisation holder or the requirements of section 5.25 of the GMP Guide, but the results of inspections may be used together with other supporting information in a risk-based approach by the manufacturer in establishing priorities for its own audit programme of active substance suppliers.” KB:A gyártási engedély birtokosai esetenként összetévesztik az inspektorátus szerepét a saját kötelezettségükkel. Az EEA tagállamok hatóságai, az MRA partnerek ill. más elfogadott hatóságok által kibocsátott inspektori jelentések, valamint GMP bizonylatok a gyógyszergyártási engedély birtokosának hasznos infor-mációt nyújthatnak, de ezeknek az inspekcióknak az eredményeit egyéb kockázatelemzésen alapuló adatokkal együtt, a saját API audit programjuk megtervezéséhez, az auditok sorrendjének megállapítására használhatják föl. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

79 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
79. Végezhet-e harmadik fél auditot egy gyártási engedély birtokosa számára? il_ jsp&mid=WC0b01ac ca&murl=menus/regulations/regulations.jsp& jsenabled=true#section10 Is an audit performed by a third party acceptable? - H+V July 2006 If a third party is involved then the arrangements should be subject to Chapter 7 of the GMP Guide and there should be evidence that the contract giver has evaluated the contract acceptor with respect to the aspects described above. All parties involved should be aware that audit reports and other documentation relating to the audit will be made available for inspection by the competent authorities if requested. KB: Ha harmadik fél is be van vonva az audit elvégzéséhez, akkor a GMP irányelvek 7. Fejezete (Szerződéses gyártás és ellenőrzés) értelmében kell eljárni, és a bérmunka adónak értékelnie kell, hogy a bérmunkavégző megfelelően képzett-e és alkalmas-e az elvégzendő feladatra, és mindkét félnek tudatában kell lennie annak, hogy az auditról készített riportot inspekció alkalmával a hatóság ellenőrizheti. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

80 Gyógyszerhatóanyag-gyártók minősítése I.
80. Gyógyszerhatóanyag-gyártók minősítése I. - A gyógyszergyártó cégek (első sorban a Q.P.-k) felelősek az általuk gyártott gyógyszerek alkotórészeinek, legfőkép-pen a hatóanyagoknak és kritikus segédanyagoknak az eredetéért és minőségéért. - A gyógyszerhatóanyagok és segédanyagok gyártása mindinkább Európán kívülre tolódik (Cél: Európában a környezetszennyezés csökkentése és az olcsó beszerzés.) - A vásárló számára a gyógyszerkönyvi cikkelyek mód-szerei és specifikációi biztonságot nyújtanak az EP-ben szereplő anyagok vizsgálatához és minősítéséhez, bár a gyártási eljárásból eredően ilyen esetben is lehetnek olyan szennyezések, amelyekre a cikkely nem ad vizsgálati módszert. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

81 Gyógyszerhatóanyag-gyártók minősítése II.
81. A hatóanyag beszerzéskor jelentős előnyt jelent, ha a gyártója az anyagához fel tudja mutatni a CEP-et. (De ilyen esetben is érheti csalódás a vásárlót akkor, ha az EDQM helyszíni inspekció nélkül adta meg a CEP-et.) Nem minden hatóanyagnak és segédanyagnak van gyógyszerkönyvi cikkelye. A felhasználónak az ilyen anyagok specifikációiért és vizsgálati módszereinek az alkalmasságáért is felelősséget kell vállalnia. (analitikai módszer transzferje, több minta-sarzs megfelelő eredménye, a stabilitási eredmények értékelése, CoA-k adatainak elfogadhatósága, a gyógyszerkészítmény nagyüzemi gyártását megelőző próbagyártás tapasztalatai, értékelése, összehasonlítás más hatóanyaggyártók által gyártott sarzsok minőségével, stb.) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

82 Gyógyszerhatóanyag-gyártók minősítése III.
82. Miután a gyógyszergyártó a hatóanyagot az előzetes minő-sítési eljárások alapján elfogadhatónak találta, a gyártóját osztályba sorolja: Első csoport, megbízható szállító– a beérkező sarzsok vizsgálatainak száma redukálható. Általában csak kellő számú beérkezett sarzs feldolgozása és az éves termék figyelés (anual quality review) elvégzése után, ill. a helyszíni auditot követően kerülhet első osztályba a szállító. Második csoport, alternatív szállító – a vizsgálatok alapján az anyag elfogadható, de a gyártó nem volt auditálva, vagy az auditkor talált hiányosságokat még nem javította ki. Harmadik csoport, ingadozó minőség – volt már OOS vagy visszautasított sarzs, de szükség esetén, megfelelő eredmé-nyű többlet vizsgálattal a tétel felhasználható, ha a gyártást ezzel a hatóanyaggal is validálták, ill. ha szabályos változás követést (change control-t) csinálnak. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

83 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
83. Gyógyszerhatóanyag-gyártók minősítése III. A hatóanyag-gyártójának helyszíni auditja • Előkészítés • A cég adatainak és a specifikációknak a begyűjtése • A gyártónál a kontakt személy megnevezése • Utazás megszervezése • Audit menetének összeállítása, és elküldése a cégnek • Elutazás • Audit • Helyszíni összefoglaló • Írásbeli jelentés IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

84 Nehézségek a távol keleti beszállítók auditjakor I.
84. Nehézségek a távol keleti beszállítók auditjakor I. •A hatóanyag gyártónak nincs SMF-je (Site Master File) Nem lehet alaposan felkészülni, •A cégnek több egymástól távoli gyártó helye van Ez csak az audit folyamán derül ki, •A gyártás helyszíne messze van a hoteltől Órákba telik a helyszínre és az onnan visszajutás, •Kínában általában nagyon hosszú az ebédszünet Ebédszünet alatt nem lehet auditálni, •A kínai dokumentumok kínai írásjelekkel készülnek A tolmács gyakran nem érti a leírt kínai szak-szavakat, IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

85 Problémák a távol keleti beszállítók auditjakor II.
85. Problémák a távol keleti beszállítók auditjakor II. •A cégnek van CEP-je, törzskönyvezéskor a vásárló erre alapoz Az audit mégis kritikus vagy sok súlyos hibát tár föl, •Az auditáló cég a hibák kijavítására vonatkozóan a gyártóval határidőben állapodik meg Ismételt auditra ritkán van lehetőség, •A vásárló cég a korábbi megfelelő vizsgálati ered-mények alapján a kiválasztott gyártótól származó hatóanyaggal validálta a gyógyszer gyártását Az audit később kritikus vagy súlyos hibát tár fel, IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

86 •A hordókat vagy dobokat nem raklapon fóli-ázva küldi
Problémák a távol keleti hatóanyaggyártóknál III. 86. • A csomagolási maradékokat nem minden gyártó viszi vissza a gyártásba (GMP szerint ez nem kötelező)  Kevésbé odafigyelő vásárlóknak a gyártó néha nagyon sok sarzs csomagolási maradéká-nak a homogenizált keverékét szállítja, •A hordókat vagy dobokat nem raklapon fóli-ázva küldi  A hordók szétgurulnak,szennyeződnek, • A kínai gyártók többségének nincs saját export engedélye, a hatóanyagot európai nagykeres-kedő továbbítja a vásárlónak  Hamisít(hat)ja az analitikai bizonylatot (CoA) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

87 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
87. Problémák a távol keleti hatóanyaggyártóknál IV. •A hatóanyaggyártó csak a telepének a kapu-jáig kíséri figyelemmel az anyagot  A repülőtérig szállítás, a repülőtéri tárolás, az átrakodások körülményei ismeretlenek, Mj: Készül a „Guideline on Declaration of Storage Conditions”: A: Medicinal Products, B: Active Substances (Draft comments dead line Sept 2011.) •Egy gyárban több üzemben gyártják ugyanazt a hatóanyagot  a gyártási szám ugyan utal a gyártó üzem-re, de a vásárló ezt nem tudja, és azt sem, hogy az üzemek GMP szempontból különböznek, IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

88 88. Problémák a távol keleti hatóanyaggyártóknál V. •Az EMA (és a nemzeti) inspektorok általános elvek szerint végzik az inspekciót, és ennek alapján adják ki a GMP bizonylatot  ritkán jut el hozzájuk a gyógyszergyártók egyedi tapasztalata a beszerzések visszássá-gaival kapcsolatban, (nem visznek magukkal adott gyártási tételekhez tartozó bizonylatokat, és nem ismerik a vásárló és a gyártó közötti szerződéseket) így sok trükk felfedezetlen marad. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

89 The QP declaration template (2. Draft 2011.szep 30. )
89. The QP declaration template (2. Draft 2011.szep 30. ) (A QP nyilatkozatának formanyomtatványa) „The Qualified Person’s declaration concerning GMP compliance of the active substance used as starting material and verification of its supply chain” = A QP nyilatkozata a kiindulási anyagként használt hatóanyag GMP megfelelőségéről és az ellátási lánc hitelességéről. A törzskönyvezéshez formanyomtatványon benyújtott QP nyilatkozat világossá teszi, hogy a QP-nak a hatóanyagra vonatkozó nyilatkozata minden lehetséges gyártóhelyre (pl. a mikronizálást végző alvállalkozókra is) audittal van alá-támasztva, és az ellátási lánc (a szintézishez alkalmazott kritikus nyersanyagok, a hatóanyggyártó-helyek, a brókerek, a kereskedők, az átcsomagolók, az átcímkézők, a mikronizá-lók és importőrök láncolata) igazolva és bizonyítva van. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

90 A QP nyilatkozat (QP declaraton template) felépítése
90. A. A gyártóhelyek, amelyekre a nyilatkozat vonatkozik (hatóanyaggyártó hely/ek, gyógyszergyártó hely/ek gyártási tétel felszabadító hely/ek) B. A GMP megfelelőség igazolása (a hatóanyag neve, a gyártási helye, a gyártási hely engedély-száma) C. A nyilatkozat alapja (a gyártóhely utolsó auditja, a szerződéses gyártók utolsó auditja) D. A hatóanyag ellátási lánc nyomon követhetőségének igazolása E. A felelős QP önvallomása arról, hogy fel van hatalmazva ennek a nyilatkozatnak a kiadására IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

91 4. GYÓGYSZERSEGÉDANYAGOK (Excipients)
91. 4. GYÓGYSZERSEGÉDANYAGOK (Excipients) IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

92 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
92. GMP előírás a gyógyszersegédanyagokkal kapcsolatban Part Draft „A hatóanyagoknak és bizonyos segédanyagoknak, amelyeket kiindulási anyagként alkalmaznak, és amelyeknek az alkalmazása kockázattal járhat, a szállítóit annak bizonyítására, hogy az ellátási lánc nyomon követhető és fennáll, rendszeresen kell auditálni.” (nem hivatalos fordítás) FDA megköveteli minden segédanyag helyszíni auditját, az EU is efelé halad. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

93 A gyógyszersegédanyagok helyzete
93. •A gyógyszerkészítmények összetételének átlagosan 80%-a segédanyag, • A segédanyagoknak csak töredéke szerepel a gyógyszerkönyvekben, • A segédanyaggyártók többsége nem specia-lizálódott a gyógyszeriparra – gyártási volu-menüknek csak kis hányadát vásárolja a gyógyszeripar (pl: NaCl, gázok, keményítő stb.) • A segédanyagok forgalmazóinak többsége nem ismeri a gyógyszeripar különleges elvá-rásait, miközben átcsomagolást és címkézést, esetenként bizonylatolást végez. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

94 CERTIFICATION SCHEME FOR EXCIPIENTS SUPPLIERS = EXCIPACT ™
A segédanyag bizonylatolási rendszer kidolgozása 94. CERTIFICATION SCHEME FOR EXCIPIENTS SUPPLIERS = EXCIPACT ™ előkészítésén 2008 óta öt szervezet dolgozik: EFCG – European Fine Chemical Group IPEC-Europa – International Pharmaceutical Excipients Council-Europe IPEC-Americas –International Pharmaceutical Excipients Council-America FECC – European Association of Chemical Distributors PQG – Pharmaceutical Quality Group IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

95 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
95. Az EXCIPACT™ célja • GMP kidolgozása a segédanyag gyártók számára • GDP kidolgozása a segédanyag forgalmazók számára • Követelmények a segédanyag gyártók audi-torainak alkalmasságára • Követelmények az auditálásba 3. félként be-kapcsolódó GMP és GDP bizonylatot kibocsátó auditáló szervezetekre vonatkozóan IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

96 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
96. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

97 Az Excipact™ szabványok (draft) alapja és felépítése
97. 1. A gyógyszersegédanyag-gyártókra vonatkozó GMP előírások az ISO 9001 szabványon alapulnak, annak a pontjait követik, és mint kiegészítés (Annex) épül arra az Excipact GMP, 2. A gyógyszersegédanyag-nagykereskedőkre vonatkozó GDP, szintén az ISO 9001 szabványon alapul, és mint kiegészítés épül rá az Excipact GDP, 3. Az auditban 3. félként megjelenő független auditáló szervezetek kompetenciájára, az auditorok alkalmasságára és képzésére, valamint a GMP ill. GDP bizonylatok kibocsátásra való felhatalmazásuk-ra vonatkozik az Excipact 3. része, 4. A független auditáló szervezetek minőségügyi rendszerére vonatkozik a 4. Rész. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1

98 IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1
98. Befejező üzenet A gyógyszergyár minőségbiztosítójának (QP-jának) igen széles ismeretekre és ta-pasztalatra van szüksége, ahhoz, hogy a vásárolt hatóanyagok bizonylatolásában jól el tudjon igazodni. IIR Q.P. Hatóa.gy.mf.ig.2011.szep.1