Oltási titerek meghatározása a gyakorlatban

Az előadások a következő témára: "Oltási titerek meghatározása a gyakorlatban"— Előadás másolata:

1 Oltási titerek meghatározása a gyakorlatban
Szabó Zsófia, Miklós Kata MH-EK, KLDO, Klinikai Immunológiai Részleg Mediconsult továbbképző tanfolyam, Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

2 Védőoltás hatásosságának mérése
Klasszikus klinikai kipróbálás sok esetben akadályokba ütközik: Nem a manifesztálódott betegséget kezeljük, hanem megelőzünk hatás vizsgálata „élesben” = megfertőzés nem etikus Kivitelezhető lehetőség: populáció szintjén epidemiológiai vizsgálat Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

3 Védőoltás hatásosságának mérése
A protektív immunitás meghatározására nincs specifikus quideline – védőoltástól függ Definíció problémája: „effecacy” vs „effectiveness” (Dev Biol Stand. 1998;95: ) Mindkettő populációs szinten vizsgál: VE = 1- RR (VE: vaccine efficacy, RR: relatív rizikó az oltott csoportban Am J Epedemilogy, 1997;146/10) Jelentése: az oltottak körében a betegség incidenciájának csökkenése az oltatlan emberek közötti incidenciához viszonyítva Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

4 Egyén szintjén hogyan mérhető a védőoltás hatásossága?
A protektív immunitás meghatározására nincs quideline – védőoltástól függ „oltási titer”: védettség mértéke Egyáltalán, miért is fontos mérni? Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

5 Jelenlegi hazai álláspont:
Miért érdemes mérni? Jelenlegi hazai álláspont: Csontvelő transzplantációt követően az immunrendszer rekonstitúciójának ellenőrzése Primer immunhiányos betegek: immunstátus ellenőrzése védettség megállapítása Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

6 Jelenleg nincs (mindig) az indikációk között:
Miért érdemes mérni? Jelenleg nincs (mindig) az indikációk között: Egészséges egyén újraoltása előtt, a védettség megállapítása érdekében Megvalósul(t) pl Hepatitis B védőoltásnál Nem valósul meg pl FSME védőoltásnál Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

7 Talán mert nincs a köztudatban, hogy a védőoltásnak rizikója is lehet
Ok? Talán mert nincs a köztudatban, hogy a védőoltásnak rizikója is lehet A szakma „hárítása” a témával kapcsolatban Ok? Pániktól való félelem: Oltási fegyelem lazulása Nyájimmunitás elvesztése Vizsgálat költéges ? Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

8 Az állatgyó- gyászatban elterjedtebb ...
Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

9 Egyén szintjén hogyan mérhető a védőoltás hatásossága?
Vissza … Egyén szintjén hogyan mérhető a védőoltás hatásossága? A protektív immunitás meghatározására nincs specifikus quideline – védőoltástól függ Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

10 Adaptív immunválasz extracelluláris mikróbák ellen
(A.K. Abbas et al. Cellular and Molecular Immunology) Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

11 Innate és adaptív immunválasz vírusok ellen
(A.K. Abbas et al. Cellular and Molecular Immunology) Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

12 Schematic representation of cell-mediated and hunoral immune response against pathogens
(Vaccine, 30 (2012) ) Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

13 Védőoltás hatásosságának mérése az egyén szintjén
Problémás: Mit mérjünk? Nehéz megválaszolni, mert: Az immunrendszer redundáns Sejtes és humorális elemek szerepe Inkább az adaptív immunválasznak van jelentősége, de a veleszületett immunrendszer elemei is közrejátszanak Jellemzők keresése: „correlates” for protection/vaccine induced immunity: ok-okozati összefüggés is „surrogates” …: nincs ok- okozati összefüggés Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

14 Lehetőségek a gyakorlatban
(Vaccine, 30 (2012) ) Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

15 További problémák a mérendő jellemző kiválasztásában:
Az expozíció nagysága és időtartama is fontos : általában az antitesteknek megelőző funkciójuk , celluláris elemek kontrollálják a fertőzést, ha már replikáció beindult A jellemző paraméter egyéntől is függhet: kor, nem, MHC Fontos definiálni, hogy a védelmet MI ellen értjük: Szisztémás megbetegedés Mucosalis infekció Betegség Súlyos betegség (Clin Vaccine Immunol 2010, Plotkin S et al.) Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

16 Mérési lehetőségek a laboratóriumban
I. Jellemzők („correlates”) az antitest mediált immunitásban: - specifikus IgG - ADCC - Ig alosztályok, mucosalis IgG, IgA - memória B sejtek II. Jellemzők a celluláris immunitásban: - Helper CD4+ T sejtek és asszociált citokinek - Citotoxikus CD8+ T sejtek - Centrális memória/effektor memória T sejtek - Polifunkcionális T sejtek - Innate effektorok Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

17 - Specifikus antitest titer (IgG):
majdnem az összes forgalomban lévő védőoltás jelentős antitest választ vált ki, ami arányos a védelem szintjével (Vaccine, 30 (2012) ) Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

18 specifikus antitest (IgG) meghatározás módszerei
ELISA (enzyme –linked immunosorbent assay) haemagglutináció neutralizációs assay Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

19 -ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity)
radiokatív nyomjelzés biolumineszcencia alapú GADPH enzim release Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

20 - Mucosalis IgG és IgA quantitatív értéke korrelál a védettséggel
- Memória B sejtek: fontos szerep a védelemben, ha az antitest szint alacsony, vagy, ha a fertőző pathogén mennyisége túl sok a jelenlevő antitest mennyiséghez képest (pl.:hepatitis B antitest gyakran negatívvá válik néhány évvel a vakcináció után, de ennek ellenére a védettség fennáll, booster oltásra nincs szükség (Clin Vaccine Immunol 2010, Plotkin S et al.) - Mérési módszerek: - Elispot - flow cytometria Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

21 Mit fogadunk el védettségnek?
(Vaccine, 30 (2012) ) Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

22 Specifikus antitest szint mérés – ELISA módszerrel
A legtöbb forgalomban lévő védőoltás esetében alkalmas lehet a védettség jellemzésére (Vaccine, 30 (2012) ) ELISA módszerrel technikailag könnyen kivitelezhető meghatározás a forgalomban lévő tesztek között nagy különbségek lehetnek: Pontosságban Méréshatárban Árban Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

23 Technikai és interpretációs nehézségek
Pontosság: statisztikailag releváns összehasonlító vizsgálatot végezni költséges = lehetetlen irodalmi adat bizonyos esetekben létezik: tetanus toxoid IgG (az egyik gyártó szponzorálta, de korrektnek tűnik) Körkontroll vizsgálatokban való részvétel fontos Az alsó méréshatár problémás lehet Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

24 Méréshatár és pontosság:
•Standardok mérési pontjai Illesztett standard görbe Méréshatár és pontosság: A legfontosabb tartomány: 0,01-0,1 a standard görbe első pontjához, vagy az alá esik - pontatlan Matematikai módszerekkel lehet javítani a görbe illesztésén, de érdemes az adott mérési szórás mellett? Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

25 Méréshatár és pontosság:
Összehasonlító vizsgálat 5 kereskedelmi forgalomban kapható teszttel (Clin Vaccine Immunol 2009, 16(12): ) Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

26 Interpretálási nehézségek
Referencia/ védettség értékek: ellentmondásosak: Pl. Tetanus toxoid IgG: IU/ml > 0,01 : minimális védettség > 0,1 alapos védettség rövidtávú védettség hosszútávú védettség immunvédelem / biztos immunvédelem > 0,6 kielégítő oltási védelem > 0,15 Plotkin S (Pediatr Inf Dis 2001): WHO guideline (2007): Simonsen et al (J Biol Stand, 1986) Plotkin S (2008) hivatkozva McComb et al (1964): Virotech teszt (2012) hivatkozva 4 közleményre Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

27 Virotech teszt a fentieken kívül Scröder és mtsai (1992) alapján oltási javaslat:
IU/ml Oltási védelem Javasolt oltás < 0,03 Nincs alapimmunizálás 0,03 – 0,1 Nem garantálható Emlékeztető védőoltás 0,1 – 0,5 megvan 0,6 – 1,0 kielégítő Kontroll 2 éven belül 1,1 – 5,0 hosszú távú Kontroll 5-10 éven belül > 5,0 Nagyon magas Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

28 - Hogyan (alapimmunizálás/emlékeztető oltás?
A vitatott tartomány mérésére: 0,01-0,1 csak 2 teszt gyártója vállalkozik, abból csak az egyik pontossága megfelelő Egy rutin laboratóriumi vizsgálatot akkor érdemes kérnie a klinikusnak és elvégezni a labornak, ha Választ ad a kérdésre Klinikusi kérdés: - Oltsam? ha igen, akkor - Hogyan (alapimmunizálás/emlékeztető oltás? A labor erre nem ad igen/nem választ, de segítenie kell a döntésben Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

29 Régi: 57. 750 Ft – betegenként:720/900 Ft,
Ugyan a tanulmányt a no1 teszt gyártója szponzorálta, de a körkontroll eredmények sugallatára áttérünk annak használatára Árak: Régi: Ft – betegenként:720/900 Ft, Új: Ft – betegenként: 2916/3645 Ft OEP pont: 1645 Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

30 Motivációk – védőoltás titer meghatározások jelentősége egyre nő
Mellékhatások elkerülésének egyik módja, ha a felesleges oltást elkerüljük (ASIA szindróma Yehuda Shoenfeld) oltási rend bizonyos esetekben túlzó lehet Hepatitis B példája 2008. Vaccine 26(49): : A serdülők 40%-a immun védelemnek megfelelő szintű választ produkál már 1 vagy 2 dózis védőoltás után. Felvetik a kérdést, hogy mindenkinek kell-e a 3 dózis. 2000. The Lancet 355;9203, : ha volt válasz az első immunizálásra, akkor nincs szükség emlékeztető oltásokra, országonként eltérő oltási rend: 10, ill 100 mIU/ml tekintenek védelem szempontjából határnak Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

31 Csontvelő transzplantációt követő revaccináció ellenőrzése
Immunhiányos állapotok diagnosztikájában, differenciál diagnosztikájában segíthet CVID-es betegek, akiknél nem volt post-vaccinációs protektív titer a meningococcus polysaccharid védőoltás után, nagyobb arányban mutattak autoimmun betegség és egyéb tüneteket – alcsoport felállítása (Clin Vaccine Immunol N Rezaei et al.) Csontvelő transzplantációt követő revaccináció ellenőrzése Csontvelő transzpl. után a polysaccharid-antitest válasz csak SCID-es betegekben találták csökkentnek, többi primer immundeficiencia esetén nem (konjugált vakcina antitest választ vizsgálni kell) (Bone Marrow Transplantation (2003) 32, ) Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

32 Kutatásban segítséget nyújthat:
Új védőoltások fejlesztéseben Eltérő válaszkészség genetikai hátterének feltérképezésében (személyre szabott orvoslás lenne a cél) (Összefüggést mutattak ki a kanyaró védőoltásra adott válasz és a genetikai variációk között: SNP-k a HLA-1-, HLA-2-, citokin-, sejtfelszíni receptor-, és Toll-like receptor gének között) (Vaccine ;26(49): ) Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

33 Köszönetnyilvánítás Lehoczki Barnabásné
Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése

34 Köszönöm a figyelmet! Mediconsult Továbbképzés Gyermekimmunológiai Munkacsoport Ülése